外周谷氨酸脱羧酶65和67在分娩中的作用及研究进展
泰山医学院学报
ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＴＡＩＳＨＡＮＭＥＤＩＣＡＬＣＯＩＬＥＧＥ
ＶｏＬ３ｌ
Ｎｏ．４
２０１０
外周谷氨酸脱羧酶６５和６７在分娩中的
作用及研究进展
杨慧１。司红卫２
（１．泰山医学院，山东泰安２７１０００；２．泰山医学院附属泰山医院妇产科，山东泰安
２７１０００）
关键词：谷氨酸脱羧酶；１－氨基丁酸；１一氨基丁酸受体；分娩；子宫
中图分类号：Ｒ７１４．３文献标识码：Ａ文章编号：１００４－７１１５（２０１０｝０４４３３２０４）３
人类分娩的生理机制目前尚未明确，其中分娩发动机制是被关注的焦点，目前临床中因过期妊娠改行剖宫产或引产失败导致剖宫产术的比例愈来愈大，致使手术产率、住院费用及远期并发症发病率逐渐增加。随着分子生物学技术的飞速发展，人们对子宫平滑机在分娩发动中基因机制进一步做了深入研究，结果表明ｌｌ引，分娩发动是由多因素作用、多途径调节、多基因改变、多分子参与、多阶段变化的过程。多因素中包含了内分泌、旁分泌因素、机
性作用。ＧＡＢＡ通过其相应的受体发挥作用，其受体有两类，一类是亲离子受体ＧＡＢＡＡ和ＧＡＢＡＣ；另一类是Ｇ蛋白耦联的代谢性受体ＧＡＢＡＢ。
１．１
ＧＡＤ分类及功能
根据编码基因、相对分子质量及对辅因子５２
磷酸吡哆醛Ｐ”敏感性的不同，ＧＡＤ有二种分子形
式，即ＧＡＤ６７和ＧＡＤ６５。
ＧＡＤ６５编码基因位于人染色体２ｑ３１，ＧＡＤ６７编码基因位于人染色体１０ｐ１１．２３。ＧＡＤ６５的相对分子质量为６５００，ＧＡＤ６７的相对分子质量为６７００。ＧＡＤ６５在加入辅因子ＰＬＰ后，活性升高，是一种脱辅基酶。ＧＡＤ６７对ＰＬＰ无反应，是一种全酶。ＧＡＤ６５在突触发生时首次出现，在轴突末端含量丰富。ＧＡＤ６７在胚胎的神经上皮细胞中即可检测到，
械因素、免疫因素及感染因素等，多途径涉及多种细胞内、外信息传导通路，其中多种分子参与协同
作用，最终诱发子宫平滑肌收缩发动分娩。由此可见分娩发动时各种因素交互作用的靶器官是子宫平滑肌。研究表明，１一氨基丁酸（７－ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ
ａｃｉｄ，
ＧＡＢＡ）可通过其受体调节子宫的收缩，提示该信号系统可能与妊娠分娩有一定关系。
１
贯穿神经系统的发育过程，构成成人神经核周体
ＧＡＤ的主要组分∞剖。试验证实ＧＡＤ６５和ＧＡＤ６７的染色体序列在不同的哺乳动物存在高度保守性
ＧＡＤ）是
ＧＡＢＡ的合成
谷氨酸脱羧酶（ｇｌｕｔａｍａｔｅ
ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ
（氨基序列６５％相同，主要结构区别在第三氨基末端１００个氨基酸序列，脑组织中和胰岛组织中与ＧＡＤ６５和ＧＡＤ６７相应的ｃＤＮＡ完全相同）。ＧＡＤ６５和ＧＡＤ６７均在胞浆内合成，为水溶性分子。ＧＡＤ６７主要分布在神经元胞体和树突，尤其皮层神经元含量丰富，ＧＡＤ６５主要分布在神经元轴突末梢。
合成ＧＡＢＡ的主要限速酶。
１９９１年Ｅｒｌａｎｄｅｒ等克隆和鉴定了大鼠脑内两种类型谷氨酸脱羧酶（ｇｌｕｔａｍａｔｅ
ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ
ＧＡＤ）
及其基因一ＧＡＤ６５和ＧＡＤ６７。ＧＡＤ是合成１一氨基丁酸（＾ｙ—ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）的主要限速酶，其催化谷氨酸脱羧反应生成ＧＡＢＡ，因而ＧＡＤ对于调节脑部兴奋性和抑制性神经递质功能平衡起着重要作用。它有两种异构体（即ＧＡＤ６５，ＧＡＤ６７）。ＧＡ—ＢＡ是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质，但也存在于全身多个组织器官中，并具有广泛的生物活
ＧＡＤ６７的主要作用可能是合成ＧＡＢＡ，因为研究证
实缺乏ＧＡＤ６７的小鼠脑组织内ＧＡＢＡ的含量大约只有正常组的１０％，然而在缺少ＧＡＤ６５的小鼠脑组织ＧＡＢＡ的含量只有轻微和不稳定的变化。
作者简介：杨慧（１９７４一），女。山东济宁人，泰山医学院硕士研究生，主要研究方向：生殖医学。
万方数据
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Ｎｏ．４
２０１０
除了以上两种常见的同工酶，ＧＡＤ还有其他形式，神经元内存在一种异二聚体ＧＡＤ形式（ＧＡＤ６５一ＧＡＤ６７），它的功能尚不清楚。近年来在人胰岛索和其他非神经组织内（皋丸）又新发现～种无酶活性的ＧＡＤ形式：ＧＡＤ２５，该同工酶是由于ＧＡＤ６７基因转录后剪切修饰部位的不同所致。它包括一段来
自ＧＡＤ６７而与ＧＡＤ６５不完全同源的ｌｑｌ３位的
氨基酸序列，和一条由１１个氨基酸组成的特异型“尾巴”。
１．２
ＧＡＢＡ受体
ＧＡＢＡ通过其相应的受体发挥作用，其受体有
两类，一类是亲离子受体ＧＡＢＡＡ和ＧＡＢＡＣ【９１；另一类是Ｇ蛋白藕联的代谢性受体ＧＡＢＡＢ。
１．２．１
ＧＡＢＡＡ受体是离子通道受体，由许多亚
单位（六种ａ、四种ｐ、三种扎６、￡和一种竹）形成一个氯离子通道，ＧＡＢＡ与Ａ受体结合，引起突触后膜氯离子通道开放，氯离子从胞外内流，产生快速的抑制性突触后电位ＩＰＳＰ，抑制神经元放电，保证人体活动中快速信息处理的需要。荷包牡丹碱是ＧＡＢＡＡ受体的拮抗剂。蝇蕈醇是ＧＡＢＡＡ受体的强激动剂。
１．２．２
ＧＡＢＡ
Ｂ受体是代谢类Ｇ蛋白耦联受体，
Ｇ蛋白位于细胞膜内侧面，Ｂ受体主要分布在突触前膜，ＧＡＢＡ与突触前膜Ｂ受体结合后，先激活膜上的Ｇ蛋白，ＧＴＰ取代ＧＤＰ与Ｇ蛋白结合，通过抑制钙离子内流，产生抑制效应。突触后膜的Ｂ受体则通过Ｇ蛋白介导，开启钾离子通道，使钾离子外流，产生抑制效应。Ｂ受体分Ｂ１和Ｂ２两种形式，初步研究表明，Ｂ２受体在抑制钙离子内流方面起主要作用。巴氯芬是主要的Ｂ受体激动剂，ＣＧＰ２６２３４９和ＣＧＰ２３５３４８是Ｂ受体拮抗剂。
ＧＡＢＡ
Ｃ受体是离子通道受体，与ＧＡＢＡＡ受
体相似，由５个Ｐ亚单位（包括１个或多个ｐ１、ｐ２、ｐ３亚单位）形成一个氯离子通道。与ＧＡＢＡＡ受体不同，ＧＡＢＡＣ受体介导的是持续、不易失活的氯离子流，ＧＡＢＡＡ受体介导的是短暂、迅速失活的氯离子流。ＧＡＢＡＣ受体对ＧＡＢＡ的敏感性比ＧＡＢＡＡ受体高４０倍。顺式４一氨基巴豆酸（Ｃ
Ａ－
ＣＡ）是受体激动剂，１２５６－四氢嘧啶甲基膦酸（ＴＰＭ－
ＰＡ）和３一氨基丙基（甲基）膦酸（３－ＡＰＭＰＡ）是受体阻滞剂。
１．３
外周ＧＡＤ６５／６７合成酶的分布及表达
万方数据
３２１
ＧＡＢＡ和ＧＡＢＡ受体在中枢系统广泛存在。近几年研究发现在外周非神经组织如胰岛内分泌细胞、肾上腺、肾小管上皮细胞、膀胱平滑肌细胞、肺上皮细胞以及支气管平滑肌细胞中也存在ＧＡＤ６５／６７及ＧＡＢＡ受体系统【ｌ¨５｜，脑部和外周组织所表达的ＧＡＤ在基因序列上无差异，但其生理作用不是很清楚。
。
另外在生殖系统也发现ＧＡＤ６５／６７合成酶及ＧＡＢＡ受体系统¨引。ＥｒｄｏＳＬ等发现在大鼠及人输卵管粘膜中ＧＡＢＡ的含量比在中枢高２倍。而且输卵管和卵巢中也发现ＧＡＤ６５／６７的表达【１７Ｊ。ＧＡＢＡ可直接分泌进入输卵管壶腹部，该处是精子体内的受精部位。ＧＡＢＡ可促进人精子Ｂ型和ＡＲ型（两者之和）精子数量明显增加，而且也能显著提高豚鼠精子ＨＡＭ和ＡＲ率，对人及豚鼠精子具有明显的获能作用。这种作用可被ＧＡＢＡＡ激动剂ｍｕｓｃｉｍｏｌ所替代，亦可被它的拮抗剂（．ｂｉｃｕｃｕｌｌｉｎｅ和ｐｉｃｒｏｔｏｘ—
ｉｎ）所阻断，提示ＧＡＢＡＡ受体或ＧＡＢＡＡ受体／Ｃｌ－通道参与精子获能作用¨８｜。许多研究已证明人精
子表面存在着ＧＡＢＡＡ受体理由是：（１）用Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹和免疫荧光法检测到ＧＡＢＡＡ受体亚单位【ｌ列；
（２）精子表面存在ＧＡＢＡ结合位点啪Ｊ。子宫平滑肌也表达ＧＡＢＡ－Ａ受体旧¨。ＳｉｚｏｖＰＩ研究发现ＧＡ－ＢＡ可直接调节子宫的收缩，以促进精子转运甚至起一种免疫调节功能。
２
ＧＡＢＡ和分娩发动
分娩发动的主要特征性表现是子宫平滑肌协调
规律的收缩，其中信号传导途径起了不可忽视的作用。它包括（１）细胞内受体介导的信号途径（２）离子通道受体及其信号传导（３）Ｇ蛋白耦联受体通道（４）跨膜受体介导的信号传导。
子宫平滑肌中的ＧＡＢＡＡ受体是离子通道受体，由许多亚单位形成一个氯离子通道，ＧＡＢＡ与Ａ受体结合，引起平滑肌突触后膜氯离子通道开放，氯离子从胞外内流，产生快速的抑制性突触后电位ＩＰＳＰ，抑制神经元放电，引起收缩。
离体实验证实ＧＡＢＡ可通过ＧＡＢＡＡ受体抑制子宫平滑肌的收缩。而ＧＡＢＡＡ受体的拮抗剂荷包牡丹碱可兴奋子宫平滑肌。由此推测ＧＡＢＡ及其
激动剂可能在子宫的高反应性和流产中发挥保护作
用。
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ＶｏＬ３１
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２０ｌＯ
现在越来越多的证据表明ＧＡＢＡ可作为调节子宫收缩的调节子发挥重要的生理作用，特别是在
ｏｆ＃ｕｃｎｇｏｎ
ｒｉｄｅ
ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎｖｏｌｖｅｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
０ｆＧＡＢＡＡ・ｒｅｃｅｐｔｏｒｅｈｌｏ－
ｃｈａｎｎｅｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ。１９８９，３４１：２３３－２３６．
Ｆ，ｃｔ
怀孕和分娩时陋驯。２００６年苏克炳等发现ＧＡＢＡＡ
受体拮抗剂环丙沙星，虽然对肠炎型沙门氏菌引起的弥猴肠炎的治疗效果较好，但用药不当可造成怀孕母猴的死胎或流产ⅢＪ。
３
［１２］ＥｒｄｏＳＬ，ＭｉｏｎｅＭＣ，Ａｍｅｎｔａ
ｍｏｌｃａｉ
ｔｏ
８１．Ｂｉｎｄｉｎｇｏｆ［３－Ｈ］・ｍｕｆｌ４２ｉ—
ｂｌａｄｄｅｒ：ｂｉｏｃｈｅｍｉ・
ＧＡＢＡＡｓｉｔｅｓｉｎ
ｔｈｅｇＩＩｉｎｅａ—ｐｉｇｕｒｉｎａｒｙ
ａｓｓａｙ
ａｎｄａｕｔｏｒｅｄｉｎｇｒａｐｈｙ［Ｊ】．ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，１９８９，９６：
３１３－３１８． 