WHO疫苗预认证简介及我国疫苗预认证的相关考虑

WHO疫苗预认证简介及我国疫苗预认证的相关考虑

李敏 杨焕

国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京，100038

摘要：随着我国药品监管当局通过世界卫生组织（WHO）的疫苗监管体系评估以及国内首个乙脑疫苗通过了WHO的疫苗预认证。越来越多的中国疫苗企业向WHO提出了疫苗的预认证申请。生产国监管当局在WHO疫苗预认证过程中发挥了重要作用。本文拟通过WHO疫苗预认证程序简介、WHO在疫苗预认证过程中与疫苗科学审评相关的一些集中问题的反馈和探讨，为今后的中国疫苗企业通过WHO 疫苗预认证有所启示。

关键词：疫苗；预认证；世界卫生组织；药品监管当局

Introduction of WHO’s vaccine prequalification programme and discussion on the scientific review issues identified during vaccines assessment by WHO

Li Min, Yang Huan

(Center for drug evaluation, state food and drug administration, Beijing 100038, China)

Abstract : With the acknowlegement of the national regulatory authority assessment (NRA) by WHO and the successful registration of the JE vaccine as the first WHO prequalification case in China, more and more Chinese manufactires have made the WHO prequalification applications. NRA plays improtant role in the procedure of Prequalification (PQ). Though the introduction of rocedure of WHO prequalification of vaccines and the discussion on the scientific review issues identified during vaccines assessment by WHO, this paper is drafted to hint the think points of WHO which may be benefit for the following PQ application of the Chinese manufactures.

Keywords: Vaccine;Prequalification ;World Health Organization; National Regulatory Authority

世界卫生组织（WHO）负责联合国儿童基金会（UNICEF）以及其他联合国机构的疫苗采购服务，通过对申请预认证（PQ）的疫苗生产企业生产设施、质量管理体系以及产品进行评估，从产品的质量可控、安全性和有效性等方面评价不同来源疫苗的可接受性。疫苗生产国国家监管当局（NRA）通过世界卫生组织国家疫苗监管体系评估及疫苗生产企业通过WHO的疫苗预认证是一个国家疫苗具备参与联合国全球采购资格的两个必要步骤。

2011年3月1日，世界卫生组织正式宣布中国疫苗监管体系通过评估，使得我国的疫苗产品具备向WHO提出预认证申请的基础。2013年10月9日，中国国药集团成都生物制品有限责任公司生产的乙脑减毒活疫苗作为首个国产疫苗通过WHO预认证。通过WHO疫苗管理体系评估和预认证代表国际行业组织对我国疫苗生产和监管的认可，对国家的政治和经济层面都有里程碑式的影响。

WHO疫苗预认证过程包括科学审评、现场检查、实验室检验等环节。无论在WHO疫苗管理体系评估还是预认证的各个环节中，WHO均希望各国的药品监管当局负责疫苗的日常监管工作，因此，疫苗生产国监管当局都发挥着重要的作用。本文通过WHO疫苗预认证程序简介、WHO在疫苗预认证过程中与疫苗科学审评相关的一些集中问题的反馈和探讨，拟为今后的中国疫苗企业在WHO 疫苗预认证过程中提供科学建议。

1. 疫苗预认证申请须满足的条件

WHO疫苗预认证系指WHO为联合国儿童基金会等联合国机构拟采购疫苗的可接受性提供建议的服务过程[1]。申请WHO预认证的疫苗必须满足以下条件:（1）NRA必须具备监管职能并持续保持该能力，即NRA必须通过WHO的NRA评估和再评估。[2]（2）预认证的疫苗需要得到生产国监管机构的批准;（3）相关疫苗的技术指南或科学建议已以WHO技术报告系列（TRS）的形式得到批准和公布，即预认证疫苗的科学审评将以TRS报告作为重要的科学依据。WHO对于急需的疫苗可以紧急起草相关技术指南，如WHO在2014年召开的生物制品标准化专家委员会（ECBS）年会中提及，为促进戊肝疫苗的预认证，将起草戊肝疫苗技术指南的工作初步纳入考虑。（4）提出申请的疫苗需为WHO优先采购目录中的疫苗。该目录可在WHO网页中查找[3]，优先级别中分为4类：高、中、低及非优先级别。对于优先级别较低的疫苗，WHO可能会推迟审评，对于非优先目录收纳的疫苗，WHO将不做评价。2013年～2014年优先采购的疫苗包括：与2013-2018年脊髓灰质炎消除和终止策略[4]相关的灭活脊髓灰质炎疫苗及二价口服脊髓灰质炎疫苗、以百白破疫苗为基础的联合疫苗等。

2. 疫苗预认证程序

在WHO机构重组后，WHO预认证由原“免疫、疫苗及生物制品部”调整为隶属"基本药物和创新"部的"基本药物和卫生产品"组下的“预认证小组”负责，该小组同时负责药品、医疗器械的预认证工作。

疫苗预认证包括两种程序，常规程序和简化程序[1],[5]。目前，WHO疫苗预认证的简化程序尚不适用于我国。WHO对疫苗PQ的常规程序为：申报单位提出申请，WHO给予受理或不受理的初步反馈；受理的申报单位向WHO提交产品摘要文件（Product Summary File，PFS）,WHO对文件进行科学审评；一旦PFS被接受，WHO将要求申报单位进行3～5批疫苗样品的送检，该项检定由WHO的合同实验室进行；当PFS评估和样品检验完成后，WHO在两个月内将组织对申报单位的生产现场GMP检查。在上述流程通过后，WHO会给联合国机构和全球疫苗及免疫联盟发送PQ通过的确认信。

在获得WHO疫苗预认证许可后，WHO会对生产企业进行持续追踪，包括产品和生产工艺的变更评价、预认证通过后质量及安全性的监测等环节。通过PQ认证的生产商需每年向WHO提供年度报告[1]。

3. 疫苗预认证科学审评内容及审评标准

WHO疫苗预认证的科学审评过程系对提交的PFS文件的评价。WHO要求提交的PFS文件包括10个章节内容[1],[5]：概要、人员、场地和设备、疫苗组分、生产、质量控制、稳定性研究、临床研究数据、生产/流通数据以及变更的管理等。WHO预认证小组将对上述文件展开药学专业评价和临床专业评价。

WHO疫苗预认证项目的审评主要依据WHO发布的指导原则开展，也会参考ICH、FDA或EMA公布的相关指导原则。WHO发布的相关指导原则列述如下：①经WHO 的ECBS讨论通过的疫苗技术指南或科学建议[6]，这类文件的颁布是疫苗可进行PQ认证的必备条件；②疫苗预认证相关指导原则[7]，包括概要性文件格式要求、临床审评的相关考虑、洁净级别的保证等相关文件；③程序性指导原则[7]，包括预认证申请费用、联合国采购疫苗的总体评估程序（WHO/BS/10.21 55）、预认证中候选疫苗适用性评估程序、如何递交申报资料、沟通交流会议申请等。

4. 疫苗预认证科学审评与NRA上市许可科学审评的差异

由于疫苗使用地域，目标人群及UNICEF采购条件的限制，预认证在科学审评方面上与NRA上市许可科学审评的关注点也存在一些不同，这些差异总体上包括：（1）对于本国疫苗上市许可注册，NRA将进行系统的药学方面评价，而WHO对疫苗PQ的科学审评主要对产品摘要文件进行评价；（2）NRA对于本国疫苗上市许可注册包括对非临床研究数据的评价，WHO疫苗PQ的科学审评一般不包括非临床研究数据的评价；（3）临床研究评价方面，疫苗上市许可注册主要关注于本国使用人群、免疫程序、与现有使用疫苗的相互作用，WHO疫苗PQ认证更关注联合国目标使用人群的上述数据，包括不同地理区域、不同人群中的临床研究数据，甚至关注早产儿、营养不良儿童、免疫缺陷儿童等特殊人群的临床研究数据；NRA在三批一致性临床研究数据要求方面存在一定的灵活性，而WHO通常需要提供3批一致性临床研究数据；（4）NRA通常执行本国颁布的GMP标准；WHO疫苗PQ认证执行WHO颁布的GMP标准；（5）NRA根据本国临床需求和使用的便利性批准包装和规格；考虑运输便利及经济等方面因素，WHO优先采购多剂量包装疫苗，并对内包材有硬性要求——《1999 年世界卫生组织-联合国儿童基金会-联合国人口基金会联合声明》 中提出的在免疫接种服务中使用自毁式注射器的要求。疫苗瓶或直接印刷在疫苗瓶标签上的热标签 (VVM)的粘贴也是WHO疫苗PQ认证的必备条件。将这些差异总结于下表：

表1 WHO 的PQ科学审评与NRA上市许可注册审评的差异

5. 从科学审评角度对WHO 反馈相关问题的建议

随着WHO预认证项目的推进，中国疫苗企业国际化步伐的加快，越来越多的中国疫苗企业向WHO提出了疫苗的预认证申请或申请意向。WHO在进行国内多个预认证产品的科学审评后，认为国内疫苗技术审评标准已基本同国际接轨，但由于开发时期较早等原因，申报品种中还集中凸显一些问题。笔者通过问题的梳理和建议对未来国内疫苗WHO 的PQ预认证过程有所裨益。

5.1 细胞基质的考虑

我国自主研发建立的二倍体细胞已广泛用于口服脊髓灰质炎疫苗、甲肝疫苗等多种疫苗生产多年，其安全、有效性在大量人群使用过程中已得到广泛验证。生产用细胞基质作为疫苗生产及质量保证的源头，其来源的可追溯性越来越受到各国监管机构的重视。WHO于2013年颁布了《生物制品生产用动物细胞基质评价及细胞库鉴定科学建议》[8]修订稿，预认证小组认为根据该技术指南，我国二倍体细胞普遍存在缺乏良好的细胞系建立历史溯源和评价资料。对于该问题出现的原因，笔者认为，一方面是自主研发产品的经验不足和监管要求不断的提高，另一方面是我国疫苗上市后研究和应用的评价系统尚不够完善。建议企业和研发单位在国际期刊中发表细胞系建立和鉴定，以及相关产品临床应用的相关文章以得到国际认可；参照目前细胞基质技术指南完善细胞库的检定；系统收集疫苗上市后保护效果和安全性监测数据，为PQ评价提供更多的数据支持。

5.2 临床试验期间或上市后变更的桥接研究

通过对国内多家申报PQ资料的初步审核，WHO专家反馈科学审评方面涉及到临床期间或上市后的变更研究问题，变更事项包括研发过程中的生产规模扩大、生产地址变更以及上市后的剂型变更、生产工艺变更等，总体认为对于上述变更缺少必要的桥接研究数据。

其中，仅有中试规模产品的临床研究资料，未提供商业化生产规模产品的临床研究资料是WHO疫苗预认证过程中提出的较为突出的一个问题，几乎涉及国内所有申报或拟申报的预认证疫苗。WHO针对该问题提出进行必要的桥接临床试验等要求。

WHO对于预认证疫苗关键性临床试验及三批一致性临床试验选用批次的考虑[9]：最为理想的状态为采用至少3批商业化生产规模生产的原液及其制剂进行三批一致性临床试验研究。但也提及，如果在三批一致性临床试验期间存在生产规模变化时，也可通过必要的桥接试验实现注册。笔者认为，疫苗研发过程中存在生产规模逐渐放大的过程，上市后也存在为改善产品的质量标准和控制而涉及的有效性、安全性进行的各种变更。但由于目前国内未对临床期间的变更予以明确的管理和指南要求，对于疫苗变更研究的技术指南也刚刚出台，研发企业缺少临床试验期间或上市后变更进行可比性研究的概念，忽视了进行系统的、变更前后的可比性研究，可能成为影响PQ认证的关键性问题。注重考虑变更及变更前的产品的时效性，在变更时或研发过程中进行及时的可比性研究有可能避免疫苗预认证时要求额外的临床桥接研究。对于尚在研发过程中的疫苗，建议申报单位应在III期临床试验前或3批一致性临床研究前固定主要的生产工艺参数及生产规模，并能够采用至少1批的商业化生产规模产品用于III期或3批一致性临床研究。如后续的研发过程中及上市后存在一些生产规模的调整或其他生产变更，申报单位应根据WHO或ICH[10]相关要求建立完善的变更控制风险控制和管理机制，对于每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证，进行全面的可比性研究。

5.3 临床研究中的问题

WHO疫苗预认证临床专业评价与注册上市许可产品的NRA评价基本一致，均会对临床试验的设计、样本量、临床结果进行评价。但除此以外，三批一致性临床研究、与其他疫苗共同接种的相互作用也是WHO疫苗预认证审评必备的研究数据，而这两方面的研究在国内早期上市的产品提交的PFS文件中均存在上述研究数据的缺失。近年来，我国疫苗审评对创新型疫苗均提出了上述研究的明确要求，而对于已有国家标准疫苗或仿创类新疫苗的上述要求也起草在指导原则中，国内临床研究已逐步与国际接轨，提请国内研发单位在进行后续疫苗研发过程中予以重视。

5.4 建议NRA考虑针对PQ疫苗建立专用注册程序

WHO预认证以生产国NRA批准为必要条件。因此，WHO疫苗PQ认证不仅需要疫苗生产企业在研发或申请过程中予以重视，也需要NRA在注册机制上予以支持，一些事项迫切需要建立专为WHO 便于PQ认可的注册程序，目前比较突出的问题包括药学方面的多剂量包装的批准问题及国外临床试验的科学评价及批准问题。

由于多剂量包装存在交叉污染的风险，不能避免要使用防腐剂，且注射过程中可能发生人为操作偏差，如，超时贮存、给药剂量错误等，随着经济的发展，目前我国已不再批准多剂量包装在国内上市应用。但UNICEF出于运输方便，价格低廉等因素考虑，将优先考虑采购多剂量包装。该包装WHO在预认证时需要事先得到我国NRA批准。

随着我国经济增长和卫生条件对感染性疾病的控制加强，某些流行疾病在我国发病率越来越低，相关疫苗无法在我国开展临床研究，如疟疾、霍乱、伤寒、戊肝疫苗等。但在全球范围内这些疾病在某些区域仍在爆发流行，疫苗可在国外进行临床研究并用于WHO疫苗预认证。此外，WHO预认证使用人群和国内批准人群的不同也可能导致在国外人群进行必要的临床试验，如，国内批准戊肝疫苗用于16岁及以上易感人群，联合国采购期望拟用于10岁左右人群，有可能在使用国进行扩大年龄人群的临床研究，该研究结果也需要我国NRA予以认可。

当前，欧美国家的NRA均设立了某些药品为满足本国之外人群临床需求的审批程序，而我国尚缺乏类似的审评审批通道，建议我国NRA为WHO PQ产品及国外高发传染病疫苗的注册建立相关的特别注册程序，允许进行多剂量包装产品、国外人群临床研究数据的科学技术审评及行政审批，并将相关信息通过说明书等载体得以特殊体现，如，注明仅用于PQ采购或出口等目的，以促进我国疫苗的WHO 预认证，早日走出国门，并进一步我国疫苗企业的研发能力。

参考文献

[1] World Health Organization. Procedures for assessing the acceptability, in principle, of vaccines for purchase by United Nations agencies (WHO/BS/10.2155) [EB/OL]. [2012-06-01]. http://www.who.int/innunazation_ standards/vaccine _ quality/ pq_revision2010/en/.

[2] 李敏，孔漫，常卫红，等. 浅谈WHO国家疫苗监管体系评估及其上市许可板块要求[J].微生物学免疫学进展 ，2012（40）3：67-72.

[3] World Health Organization. Vaccines prequalification priority list 2013-14. http://www.who.int/ immunization _ standards/vaccine _ quality/ priority_pq_vaccines_2013_ 14/en/

[4] Global Polio Eradication Initiative. Polio Eradication and ending strategic plan，2013-2018. http://www.polioeradication.org/Portals/0/Document/Resources/strategyWork/ Endgame Strat Plan_20130409_ENG.pdf.

[5]张洁,徐苗.WHO疫苗预认证总体评估程序概述[J].中国药事，2012,26（9）：1020-1026.

[6]World Health Organization. ECBS Technical Report Series: vaccines. http://www.who.int/ biologicals/publications/trs/areas/vaccines/en/index.html

[7] World Health Organization. WHO prequalification: information and guidance documents for vaccine manufactures. http://www.who.int/immunization _ standards/vaccine _ quality/PQ_vaccine_manufactures_guidence/en/

[8] World Health Organization. Recommendations for the evaluation of animal cell cultures as substrates for the manufacture of biological medicinal products and for the characterization of cell banks (WHO/TRS/978). http://www.who.int/biologicals/vaccines/TRS_978_ Annex_3.pdf.

[9] World Health Organization.Points to consider for manufacturers of human vaccines: clinical considerations for evaluation of vaccines for prequalification. http://www.who.int/ immunization_standards/vaccine_quality/pq_vaccine_evaluation/en/index.html

[10] ICH. Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process（ CPMP/ICH/5721/03 ）[S]. 2005.

作者简介：李敏，女，副主任药师，主要从事生物制品注册审评工作。E-mail:lim@cde.org.cn

通信作者：杨焕，女，研究员，主要从事生物制品注册审评工作。E-mail： yangh@cde.org.cn

本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/d2b5e3c8cd22bcd126fff705cc17552707225ef7.html