动脉粥样硬化的发病机制

发布时间：2018-06-29 20:40:34 来源：文档文库

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动脉粥样硬化的发病机制

动脉粥样硬化是一种慢性动脉疾病，可引起冠心病和脑梗塞。对动脉粥样硬化的病因和发病机制的了解，进展仍然较慢。其主要原因是动脉粥样硬化的病因复杂，病变发展缓慢且在早期无症状。故研究中所能得到的人体数据多是横断面的，难以肯定其因果关系；多种动物模型的动脉粥样硬化病变又都是 “速成”的。尽管近年来有了遗传性高脂血兔的模型，但在动物模型中，仍难观察到类似人的多年来自然形成病变时那种细微而重要的变化。近年来，虽然很多实验室用了细胞培养等技术，但也与在体的情况有一定差距。临床和流行病学多年来随访观察所用的指标为急性心肌梗塞或猝死发生率，这类指标的影响因素极为复杂，不易确切地推测到动脉粥样硬化的程度。目前尚缺乏无创地、能比较准确地重复测量动脉壁(特别是冠状动脉及脑动脉)粥样硬化病变程度的可靠方法，因而对诸多危险因子的确定也是根据其并发病的症状或体征，而不是根据粥样硬化的程度。在动脉粥样硬化的研究中，过去多是对危险因子(特别是高脂血症、高血压)、人体尸检材料或动物模型动脉粥样硬化的形态以及生物化学等进行研究，后来才逐渐转向对动脉壁的有关细胞成分(内皮、平滑肌及单核／巨噬细胞)和细胞因子、生长因子及其受体的细胞和分子生物学方面的研究。近年来这方面的研究发展迅速。

　　为便于理解，下面简要复习一下正常动脉壁的基本结构、功能、动脉粥样硬化病变分类，然后简述动脉粥样硬化的病因学说和病变形成的机制。

一、正常动脉壁的主要结构与功能

　　正常动脉 (肌型和弹力型)壁从形态上可清楚地分为三层，即内膜、中膜及外膜。

(一)内膜

　　内膜位于动脉腔面，包括一连续的单层内皮细胞(EC)与其下一层断续的弹力纤维称内弹力膜。在内皮与内弹力膜之间，有结缔组织(胶原、弹性蛋白、细胞外基质)和平滑肌细胞(SMC，小儿偶有)。随着年龄的增长，其基质和SMC渐增，内膜变厚。内膜并非仅为循环血液与动脉壁之间的屏障。EC的代谢十分活跃，它参与血液-血管壁的许多重要生理功能，包括凝血、纤溶、血小板粘附和聚集、白细胞粘附和迁移，以及通过其合成与分泌的多肽、糖蛋白或直接的细胞间信息交流，调控动脉壁平滑肌细胞的功能(如增殖，舒张和收缩)。现将其与动脉粥样硬化密切有关者简述如下。

1．在动脉腔面形成“非血栓表面”。已知主要由于内膜上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)和前列环素(PGI 2 )能抑制血小板的粘附和聚集。前者还能加速抗凝血酶Ⅲ对凝血酶的灭活作用以及EC表面的thrombospondin与凝血酶结合后，激活C蛋白；后者再与EC合成的S蛋白，形成复合物，灭活血液中某些凝血因子，从而防止血小板、单核细胞等在血管腔面粘附和血栓的形成；

2．合成和分泌与凝血有关的因子。如Ⅷ因子复合物，介导血小板粘附于内膜损伤处，参与止血作用。

3.合成和分泌纤溶酶激活剂如组织型纤溶酶激活剂（t-PA）。可与纤溶酶特异地结合，产生纤溶酶激活剂的抑制剂(PAI)。

4．调节血液和组织间物质的运转或交换。

5．对某些血管活性物质的激活与灭活。

6．合成与分泌血管舒张因子如前列环素(PGI 2 )、血管舒张因子(EDRF)以及收缩因子如内皮素(ET)、血管紧张素(Ang)等，以调节SMC的舒缩功能从而维持动脉的张力。

7．合成细胞生长的刺激因子如血小板源生长因子(PDGF)样物质和抑制因子如HSPG等。

8．有多种物质的受体可介导多种血管活性物质的作用。

　　某些血管活性物质的作用，有赖于内皮的完整性。物理的、化学的以及激素刺激，可使 EC活化而分泌血管活性物质。EC参与凝血-抗凝血、纤溶-抗纤溶、促生长-抑制生长以及血管收缩-舒张的多种作用。在机体的生理情况下，这些介质的作用平衡，并偏向于抑制因子占优势，EDRF和PGI 2 对血管有重要的保护作用，即抑制SMC的收缩和增殖、抑制血小板聚集以及血小板和单核细胞粘附于内膜表面，从而防止血小板脱颗粒和释放强力的生长因子如 PDGF、中和有细胞毒性的自由基。在动脉粥样硬化好发部位的EC，其保护作用下降。大量研究指出，在人和其他动物早期动脉粥样硬化处，EC的EDRF释放功能低，并伴有内皮源性收缩因子(EDCF)以及生长因子释放增加，从而引起血管痉挛、局部血栓及动脉粥样硬化。

　　因此，内膜既为靶器官，又为某些激素、血管活性物质、止血物质以及氧自由基的来源。故EC在动脉粥样硬化的发生、发展中有重要作用。

(二)中膜

　　中膜位于动脉壁中层。肌型动脉由 SMC和结缔组织以及与外膜分界的断续弹力纤维形成的外弹力膜所组成；弹力型动脉则除SMC外，尚有大量弹性蛋白和胶原。中膜的形态随年龄增长的变化较小。SMC通过其中收缩蛋白(主要为肌动蛋白和肌球蛋白)的舒缩以维持动脉的张力。除神经体液的调节外，动脉的收缩性也受控于局部因素，包括PGI 2 、心房肽（ANF）等舒张因子以及ET、AngⅡ等收缩因子，合成结缔组织以维持动脉壁的完整性。动脉壁SMC有收缩和合成两种表型，前者为成年人正常动脉壁SMC的主要表型，含有较多肌丝和较少的细胞器，主要功能为控制血压；后者则存在于胚胎的正在生长或受损后的动脉，主要功能为增殖和合成细胞外基质。SMC增殖时需先由收缩转变为合成表型，促细胞分裂因子仅能作用于后者。这两种表型在众多因子(来自血液、粘附血小板及单核细胞以至SMC本身)的作用下可互相转变。巨噬细胞能促使培养的血管SMC由收缩表型转变为合成表型，可能由于巨噬细胞(m ? )分泌的内切糖苷酶降解SMC基底膜中HSPG而促进这一转变。血小板和T淋巴细胞也能分泌这种酶。SMC在人的受损动脉可合成PDGF样因子及其受体，并通过自分泌作用而刺激其自身的增殖而合成大量细胞外基质。在冠状动脉移植术患者的主动脉曾分离出单纯疱疹病毒的mRNA，提示SMC的增殖可能与病毒感染有关。

(三)外膜

　外膜为动脉壁的最外层。有成纤维细胞和SMC疏松地散存于胶原与基质中。

(四)结缔组织

　　动脉壁的结缔组织包括弹性蛋白、胶原及基质 (蛋白聚糖及其他糖蛋白)。动脉壁SMC和 EC都可合成其基底膜部分。蛋白聚糖(PG)和其他糖蛋白如纤粘连蛋白(FN)，层粘连蛋白（LN）等均有重要的生物活性，如HSPG带有较多负电荷能控制离子的通透性，低密度脂蛋白(LDL)与动脉壁某些PG结合后，可影响其结构，从而促进m ? 及 SMC摄取以至脂质沉积，另外还可使LDL对过氧化的敏感性增高。过氧化LDL易为m ? 摄取。细胞外基质通过复杂的相互作用能调控以及受控于血管修复过程中的一些重要细胞反应，如在增殖方面， HSPG的核心蛋白和LN中，均有上皮生长因子(EGF)样的重复片断、HSPG与碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)结合以储存bFGF。另外，HSPG还可调控细胞粘附。动脉粥样硬化病变时，蛋白聚糖的合成与正常不同，如病变中硫酸皮肤素蛋白聚糖(DSPG)含量增加。

二、动脉粥样硬化病变简介

　　动脉粥样硬化可发生于弹力型动脉和大、中等肌型动脉如冠状和脑动脉。患者多因并发冠心病或脑卒中而发病或致死。动脉粥样硬化病变特点主要为以下几项。

1．局灶性病变常发生于动脉分叉处。

2．病变始发于内皮细胞功能性的改变。

3．病变的最重要细胞为SMC。SMC由中膜迁移到内膜并增殖及合成较多的细胞外结缔组织。

4．病灶随严重程度不同在细胞内外有不同脂质，其中主要为胆固醇。细胞内有大量脂质的称泡沫细胞，后者主要来自m ? ，可来自 SMC。

　　动脉粥样硬化的经典分型为脂纹，纤维斑块及复合病变3种。这种分型未包括脂纹前期的病变，因而有的作者又增加了弥漫性内膜增厚和局灶性内膜水肿(胶样病变)两种。胎儿期主动脉EC紧贴在内弹力膜上，几乎无内皮下间隙，出生前后，中膜的SMC通过内弹力膜上的小孔或断裂口进入内膜并增生，同时合成并分泌结缔组织，细胞内偶有脂质。此种增生虽呈弥漫性，但邻近动脉分叉处增厚更明显，该处为动脉粥样硬化好发部位，故有作者认为内膜增厚为动脉粥样硬化病变发生的早期过程之一，也有人认为属年龄性改变，即随年龄增长，血压渐升等导致动脉内膜损伤所引起的。局灶性内膜水肿仅波及内膜表面或深至内弹力膜，细胞外及SMC中可有脂滴。有作者认为此种病变为纤维斑块的前身。脂纹多见于内膜腔面，内膜中有少量SMC或m ? ，胞内外可有脂质。脂纹可消退、维持不变或发展为纤维斑块。一般认为脂纹为纤维斑块的前身，但也发现在主动脉二者的发生部位不同，少年脂纹多在升主动脉，随年龄增长可消失，而斑块则多见于腹主动脉。纤维斑块已涉及动脉壁的三层，除内膜增厚外，紧挨斑块的中膜变薄，可能由于较硬斑块的 “夹板作用”以及其中SMC迁移到内膜有关。在外膜有新生血管形成和淋巴细胞浸润，后者可能由于斑块中脂质过氧化物的免疫刺激作用。纤维斑块可发展为不同程度钙化的复合病变，如出血、栓塞、溃疡。中膜可全部纤维化。

　　上述病变中的脂质主要来自血浆，为胆固醇及其酯(以油酸酯为多)，血浆脂质进入细胞后，先水解然后再酯化而堆积．

　　此外，随着对EC在动脉粥样硬化发生中重要作用的认识，有作者将动脉粥样硬化分为3型。I型为EC，仅有功能性而无形态上的改变；Ⅱ型有内膜剥脱和损伤．但未损及内弹力膜； Ⅲ型则内膜剥脱，损伤波及中膜。近来Stary又将动脉粥样硬化分为5型，着重早期病变。

三、动脉粥样硬化的病因与发病机制

　　动脉粥样硬化为动脉壁的细胞、细胞外基质、血液成分 (特别是单核细胞、血小板及 LDL)、局部血液动力学、环境及遗传诸因素间一系列复杂作用的结果，因而不可能有单一的病因。主动脉、冠状动脉及脑动脉动脉粥样硬化的严重程度并不平行，病变所在动脉及其位置与临床发病密切相关。

　　血栓形成、脂质浸润等假说曾在特定时间内成为动脉粥样硬化的 “病因”，但它们都各自强调病因的某一侧面。目前认为病因是多种复杂因素相互作用的结果。近年来的损伤反应假说已为人们所公认，亦即动脉粥样硬化病变始于内皮损伤。但有实验指出损伤如仅限于内膜，即使面积较大，也不会引起SMC增殖及随后一系列变化。故有作者认为开始时EC为功能性(如通透性及分泌功能等)的改变，继而形态的改变(以至脱失)以及血液中某些细胞的粘附。单核细胞可粘附于形态上完整的EC表面或通过EC间隙进入内皮下，而血小板仅能粘附于 EC受损内皮下组织裸露处。单核细胞粘附后和血小板粘附及聚集后均可释放多种细胞因子(如PDGF，EDGF等)。m ? 吞噬大量脂质而转变为泡沫细胞，中层 SMC迁移至内膜并增殖，同时合成和分泌结缔组织中的多种成分，还有淋巴细胞浸润。最终结果为内膜增厚、脂质沉积而形成动脉粥样硬化病变。以下将发病过程中的不同阶段加以说明。

(一)始动因素

　　有作者将内膜损伤分为三级，一级仅有轻度功能损伤(如由于长期高胆固醇血症、高血压或病毒感染等)；二级有内皮脱失及EC形态学的改变，但未损及内弹力膜(如球囊导管损伤、免疫介导的损伤等)；三级则损伤已波及内弹力膜及中膜(如血管球囊成形术，冠状动脉旋切等，也可自然发生于复合动脉粥样硬化病变)。在实验动物根据对伊文兰的摄取，可确定其主动脉有自发性或膳食诱发动脉粥样硬化的好发部位(为血流的低应力区伴有摆动应力)，该处EC的铺路石子样形态更明显，表面糖萼变薄(约为非好发处的1/3)，较多血液单核细胞进入内皮下间隙，膳食诱导的高脂血症可促进此种粘附增加。好发部位至少有两种变化，即①内皮局限性的血浆蛋白(包括LDL)的穿胞作用(transcytosis)增加，导致LDL在变厚的富含蛋白聚糖的内皮下间隙中堆积。在正常家兔动脉内膜慢性损伤处，可见到类似人的病变，脂质沉积好发于再内皮化区，因而脂质沉积可能继发于动脉壁的损伤及修复。修复过程中细胞外基质的改变可“捕获”脂质；②血液单核细胞在貌似正常但功能异常的EC上粘附并进入内皮下间隙，会始动动脉粥样硬化发生过程。

　　至于LDL如何进入内皮下间隙，可能是通过EC的泡吞小泡(endocytic vesicle)的活化，而穿过泡浆，LDL(B／E)受体是否起作用尚不清楚。对于单核细胞的进入，可能由于化学趋化物质(chemoattractants)的作用。轻度修饰(氧化)的LDL(Ox-LDL)除能刺激EC和 SMC分泌单核细胞化学趋化因子(SMC-CF或称单核细胞趋化因子。MCP-1，为一种带阳离子的多肽)外，其本身也有化学趋化作用。m ? ， EC及SMC均可产生氧自由基使LDL氧化，首先LDL中的多双键不饱和脂肪酸被氧化。在动脉粥样硬化病变中发现有Ox-LDL。体外实验发现Ox-LDL有强的细胞毒性，可能会改变EC功能及导致内膜损伤。也有作者认为病毒感染能诱导某些癌基因突变或激活，可能是动脉粥样硬化始动因素之一。在膳食性动脉粥样硬化兔主动脉的脂纹出现前。即有局部LDL增加，高脂或胆固醇血症可加速上述两种变化。近来还有作者认为动脉营养血管(vasa vasorum)的血液供应与免疫-炎性反应也与动脉粥样硬化病变形成有关。

(二)泡沫细胞

　　在动脉粥样硬化病变好发部位，血中单核细胞粘附于“活化”的EC后，可产生若干种细胞粘附因子如选择素(selectins)，整合素(integrin)，白细胞介素-I(IL-1)等，内皮下间隙中最重要的化学趋化物质为对单核细胞特异的MCP-1，可导致单核细胞进入内皮下间隙后，即活化为m ? 。 m ? 很少穿过内弹力膜进入中膜。 Ox-LDL还有迁移抑制因子(MIF)的作用，即使m ? 在内膜中停留时间增加， m ? 的胞饮 (pinocytosis)和饱吞作用(endocytosis)以及分泌酶的能力均增强，能产生超氧阴离子及表达清道夫受体。众多物质，如细菌，免疫复合物，淋巴细胞因子(如干扰素)及补体(如C 5 a)等，均可使单核细胞活化为m ? ，因而这些物质可能参与泡沫细胞的形成。目前已克隆出牛肺的两种类型 (Ⅰ及Ⅱ型)清道夫受体的 cDNA，并在m ? (体内及体外)已能表达。据此推导出Ⅰ、Ⅱ型受体分别为含453与349个氨基酸残基的跨膜蛋白，其胞外C末端富含半胱氨酸的区域，可能在与配基结合时起作用。清道夫受体与LDL(B／E)受体不同，当摄取修饰LDL后细胞内胆固醇堆积时，无反馈性下调，因而造成胆固醇在m ? 中堆积，形成泡沫细胞。培养的动脉 m ? ， EC与SMC上均有此种受体。m ? 的功能可能是清除循环中一些有毒的阴性大分子如 Ox-LDL。清道夫受体在泡沫细胞形成中有重要作用。泡沫细胞主要来源于m ? (早期动脉粥样硬化病变)，也有来自SMC(中、晚期动脉粥样硬化病变)。

(三)脂纹

　　脂纹中脂质主要在细胞内。由于内膜中的化学趋化物质使中膜的 SMC迁移到内膜，由收缩表型转变为合成表型并增殖，合成胶原和弹力蛋白以及蛋白聚糖等，后者与LDL结合后易为m ? 所摄取。此外 SMC可通过LDL受体摄取天然LDL和β-VLDL。脂纹中有时尚有少量 T淋巴细胞。脂纹可看作内膜m ? 系统为保护动脉不受 Ox-LDL阴离子等毒性物质的一种生理反应。如血浆LDL(以及其他某些脂蛋白)增高，则泡沫细胞无下行调节地通过清道夫受体摄取Ox-LDL，则脂质不断堆积而使脂纹发展。反之，如血脂下降则可消退。脂纹是消退抑或发展有赖于血浆与内膜中胆固醇(或LDL)的动态平衡；内膜中氧自由基的产生，单核细胞的粘附，HDL对胆固醇的逆转运等均有不同程度的影响。

(四)纤维斑块

　　脂纹可发展为过渡性病变。由于Ox-LDL的毒性作用会引起泡沫细胞坏死和(或)Ox-LDL量超过m ? 摄取能力，则细胞外可出现富含胆固醇酯的脂质核心和胆固醇结晶， m ? 崩解可释放出多种溶酶体酶。细胞外脂质为代谢不活跃的、其清除靠 m ? 的吞噬而转变为代谢活跃的非酯化胆固醇，由 HDL逆向运走。因此m ? 在动脉粥样硬化病变形成和消退中均有重要作用。此时 LDL可继续进入内皮下，单核细胞可继续粘附，SMC进一步增殖合成大量结缔组织。其调节因素不清楚，但PDGF，转化生长因子(TGF-β、TGF-α)及肿瘤坏死因子(TNF)等均有重要作用。斑块周围的胶原相当于伤口愈合时的纤维化，但内膜中胶原等主要来自SMC而不是成纤维细胞。斑块“肩部”有大量泡沫细胞，可能为斑块的活跃发展处。此处由于应力关系易破裂造成斑块出血及附壁血栓。斑块的胶原“帽”或脂质心可有钙化，严重钙化可引起斑块破裂。有的纤维斑块中极少或无脂质。可能属消退的斑块，即其中脂质已通过逆向转运而移走。

　　以上仅以内皮、平滑肌及单核或巨噬细胞和某些细胞因子以及生长因子在病变形成中的作用等，简述其发病机制。据此已不难看出，动脉粥样硬化病变形成的复杂过程。不少结果来自体外实验，且许多细节尚待探讨。近年来随着分子生物学的发展和对癌基因(oncogene)认识的深入，发现原来局限于肿瘤学研究热点的瘤基因对正常细胞的生长、分化、信息传递等均有重要作用。在正常细胞中，癌基因以无活性的原癌基因(proto-oncogene)存在，只有经某些因素作用后使其结构或调控异常而被激活。实际上，原癌基因为一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基因。目前已知的人癌基因有90余种。基因必须通过其表达产物(蛋白质)来体现其生物学功能。现已发现癌基因所表达的蛋白质可位于细胞膜上、细胞质及细胞核内，其功能与细胞增殖、调控(生长因子与其受体)、信息传递等密切相关；另外尚有抗癌基因对正常细胞的增殖与调节分化中有重要作用。如与动脉粥样硬化病变形成关系密切的PDGF即为sis癌基因的表达产物，正常EC表达甚少，但受损EC，sis基因大量表达，其表达也受促进(如IL-1等)和抑制(如干扰素等)因子的调节。