项目名称

纳米硒高效制备关键技术及其生物医药应用

推荐单位

（专家）

暨南大学

项目简介

微量元素硒是一种人体必需的重要营养元素，具有广泛的生物学功能，在防治肿瘤等各种慢性疾病中所起的重要作用且已被大量的流行病学、临床前和临床干预研究的结果所验证。但是，如何根据硒的化学特性进行化学形态及剂型改造，是一个重要的科学难题。因此，开展硒的设计合成与纳米制剂改造，对推动硒生物医学领域的发展具有重要意义。在前期工作中，我们设计了多个系列、不同功能化的靶向性纳米硒，深入的阐明其肿瘤选择性、放化疗协同增敏作用及其分子机制。最近，我们还发现，功能化纳米硒可作为高效低毒的肿瘤免疫致敏剂，高效激活肿瘤及其微环境中的免疫细胞，增强其杀肿瘤的持续性。将其与低剂量的X射线放疗相结合，可大大提高肿瘤的整体治疗效果，实现多模态的肿瘤免疫治疗。

(1) 纳米硒的靶向设计与肿瘤多模态诊疗：将功能化纳米硒用于负载常规抗肿瘤药物，解决药物难溶于水、稳定性差及进细胞慢等问题。针对肿瘤细胞膜高表达的靶标，将肿瘤靶向性识别多肽共价结合到纳米硒体系中，构建肿瘤靶向纳米药物，发现可大大提高其对乳腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的靶向性，降低其毒副作用，同时能有效逆转肿瘤耐药，实现高效低毒。并按照抗肿瘤药物临床前研究开发原则，进行药代动力学分析和毒理学研究，为开发肿瘤靶向纳米药物提供重要的科学依据。

(2) 纳米硒的放疗增敏作用与免疫治疗：基于硒及金属元素的康普顿效应与光电效应，在高能X射线作用下容易产生大量自由基，可有效增强临床用X射线的抗肿瘤效果。通过与其他金属元素的复合，进一步增强对肿瘤的杀伤力，促进肿瘤抗原的释放，有效刺激机体免疫系统识别、攻击和消除肿瘤细胞，防止肿瘤复发，对肿瘤的成功治疗具有重要的意义和应用前景。

(3) 功能化纳米硒的设计合成与生产工艺优化：通过表面化学修饰提高 SeNPs 纳米粒子的分散性质与再加工性能，引入高分叉多糖及多糖-蛋白复合物制备高稳定性的纳米硒，通过化学手段对其进行形貌调控及功能化修饰，以提高 SeNPs 体系的生物利用度、生物相容性及抗肿瘤活性。同时对纳米硒的生产工艺进行优化，目前已在 GMP 车间建设了 300 L 的生产线，满足大生产的需求。

(4) 富硒产业技术的开发与部分产品：本团队通过学科交叉融合，借助产学研的力量，协同创新，与多家医院、企业协同攻关，共同推动了化学药物在生物医药领域的应用、促进相关医学技术的进步及企业的发展，起到良好的社会及经济效益。

经过项目的开展，系统发表 SCI 收录研究论文 20 篇，他引总频次 466 次，4 篇文章被本领域主流刊物当做封面文章发表；申请中国发明专利 8 项、获授权中国发明专利 5 件；培养了一批优秀人才，包括教育部新世纪优秀人才、国家 863 青年科学家、广东省杰青、霍英东青年教师奖及万人计划青年拔尖人才等。培养博士研究生 8 名、硕士研究生 45 名。项目组主要成员获得了广东省科技奖、中华医学科技奖、广州市科技奖、首届中国创新大赛优秀奖、第三届金博奖及第七届国际发明展览会银奖，同时担任了第六届国际硒研讨会主席、第一届国际富硒产业联盟大会主席，极大的推动了硒在生物医药领域的应用，为新型靶向纳米药物的开发做出突破性的贡献。

推广应用

情况

本团队通过学科交叉融合，借助产学研的力量，协同创新，与多家医院、企业协同攻关，共同推动了化学药物在生物医药领域的应用、促进相关医学技术的进步及企业的发展，起到良好的社会及经济效益。

(1) 与暨南大学第一附属医院开展合作，开展含硒金属配合物作为放疗增敏剂增敏肿瘤放射治疗相关研究。利用设计合成的含硒金属配合物对恶性乳腺癌、肝癌、结肠癌等进行放疗化学联合治疗，并深入研究其作用机制。通过筛选优化，系统分析所合成的药物构效关系，得到多个具有良好抗肿瘤活性且有效增敏X射线对肿瘤细胞的损伤的药物和药物前体，为新型药物的开发提供理论基础和带来了重要的社会效益。在影像诊断上，通过PLGA转载金属铁及硒纳米颗粒，连接特异多肤作为肿瘤靶向配体，构建肿瘤靶向诊疗体化的多功能纳米体系，具有良好的活体显像功能，通过特异性高效识别和介导进入肿瘤组织内。用于肿瘤的实时监测，具有良好的应用前景。

(2) 与中山大学附属第三医院开展合作，利用有机金属化合物和功能化纳米硒的合成技术，开展了肿瘤靶向诊断与治疗的相关研究。合成的含硒化学药物增强免疫细胞（如CIK、NK及MSC细胞等）的肿瘤杀伤效果，并可利用核磁共振成像及荧光成像等技术进行精确定位。目前已开展约20位病人的免疫治疗临床前研究，表明含硒化学药物实现良好的免疫治疗协同增敏效果。该项目的完成将具有重大的科学价值和社会效益。

(3) 与温州医科大学附属第二医院开展合作，利用所合成的有机硒与纳米硒的荧光特性，对超过300例恶性宫颈癌组织进行检测，效果理想，准确度高达95%。同时，在细胞和动物模型中，发现该类药物对恶性宫颈癌具有良好的治疗效果，且高效低毒。本项目的研究结果将为开发含硒新型药物或先导物提供科学依据，为宫颈癌预防及新辅助化疗开发提供新思路。该类药物的成功开发可望为宫颈癌的治疗取得重大突破。

(4) 我们所合成的有机金属化合物和功能化纳米硒已经实现了技术转化，借助产学研的力量，协同创新，与广东金美济集团等协同攻关， 共同推进硒在抗心血脑血管药物、抗肿瘤药物、基因工程生物药物等方面的应用，成效显著。孵化出广东暨创硒源纳米研究院有限公司，开发出纳米硒胶囊以及富含硒代胱氨酸的虫草片，推动了化学在生物医药领域的应用、促进相关医学技术的进步及企业的发展，起到良好的社会及经济效益。

曾获科技奖励情况

(1) 万人计划青年拔尖人才；教育部新世纪优秀人才支持计划入选者；霍英东青年教师奖；首届中国创新大赛优秀奖；广东省特支计划，科技创新青年拔尖人才；广东省杰出青年基金获得者。

(2) 2014-蘑菇多糖功能化纳米硒的抗肿瘤活性与应用开发, 深圳市科技创新委员会, 深圳市科技项目奖；2013-虎奶菇多糖功能化纳米硒制备与生物医药应用, 虎奶菇多 糖功能化纳米硒的制备与生物医药应用, 韩国发明家大赏赛,材料发明奖；2013-虎奶菇多糖功能化纳米硒制备与生物医药应用, 世界发明家大赏赛, 食品材料发明奖以及特别金奖；2012-虎奶菇多糖功能化纳米硒制备与生物医药应用, 第40届日内瓦国际发明展, 发明展金奖以及中国代表团奖；2011-虎奶菇多糖功能化纳米硒制备与生物医药应用, 2011国际食品因子大会,青年科学家奖。

主要知识产权证明目录

Pleurotus Tuber-Regium Polysaccharide functionalized nano-selenium hydrosol with anti-tumor activity and preparation method thereof.

一种抗肿瘤药物载体及其使用方法

同时分离高纯度的藻蓝蛋白和别藻蓝蛋白的方法与应用

纳米硒作为碘-125粒子放疗增敏剂的应用.

活性蛋白复合型纳米硒的制备及液相保存技术

主要完成人情况

排名1. 陈填烽（技术职称；教授 工作单位：暨南大学；完成单位：暨南大学；对本项目贡献：申请人一直致力于硒药物化学与肿瘤诊疗一体化的研究，在基于肿瘤化学特性的靶向药物设计方面进行了开创性的工作，获得了国家863 计划及国家自然科学基金项目等多个项目的资助，入选了万人计划青年拔尖人才（2015）及新世纪优秀人才支持计划（2010）等人才培养计划。近五年以通讯作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Funct. Mater.及ACS Nano 等本领域主流杂志发表论文超过150 篇，封面论文25 篇，h-index 39，总他引超过4000 次。申报中国专利28 项，授权美国专利1 项，实现技术成果转化6 项，实现了良好的经济价值与社会效益。担任第六届国际硒研讨会主席，创建了世界富硒产业联盟，以第一完成人获得2017 广东省科技奖及2017 中国产学研创新奖等，推动了化学在生物医药领域的应用。申请人关于化学创新药物靶向设计的工作研究引起了国内外同行的高度认可与关注，发表的文章等本领域主流杂志多次引用及正面评述，为靶向药物的设计提供新的模板与思路；曾获奖励情况：以第一完成人获得2018广东省科技奖、2018中华医学科技奖、2017 广东省科技奖、2017 中国产学研创新奖、2015 广州市科技二等奖、2016 首届中国创新大赛优秀奖、2014 第三届金博奖及2012 第七届国际发明展览会银奖，推动了化学在生物医药领域的应用。

排名2. 李晓玲（技术职称；副研究员 工作单位：暨南大学；完成单位：暨南大学；对本项目贡献：申请人开展了硒药物化学的体内活性与机制研究，表明药物对糖尿病并发肿瘤的抑制作用

排名3. 姓名：黄家兴（技术职称；教授 工作单位：香港理工大学应用生物及化学科技学系；完成单位：香港理工大学；对本项目贡献：黄家兴博士毕业于香港中文大学食品科学专业，现为香港理工大学应用生物及化学科技学系副教授兼食品安全及科技研究中心执行总监。黄博士长期从事有关天然生物资源的化学结构与生物活性之研究，在蘑菇多糖等生物大分子的抗肿瘤活性与免疫调节功能评价以及其相应分子机制方面有坚实的基础。在动物、细胞模型构建及活性评价等多个方面积累了丰富的经验。近年, 通过整合研究团队在多糖化学、纳米技术及肿瘤生物学方面的研究力量，黄博士开展了利用蘑菇多糖制备新型纳米硒并应用于生物医学的研究。相关的研究工作受到国际食品因子大会及第40届日内瓦国际发明展的高度评价，而黄博士更被授予2011年青年科学家奖，发明展金奖以及中国代表团奖。自2007 年, 他曾主持和参与的研究项目约30项，获得大学、政府及科研机构的经费超过2500万, 具有统筹负责项目的丰富经验。此外, 黄博士于国际性会议及权威性的食品科学期刊(包括J Agri Food Chem & Food Chem)发表超过100份会议摘要/纪要、书目及学术论文,成绩卓著。；曾获奖励情况：

(1) 2014-蘑菇多糖功能化纳米硒的抗肿瘤活性与应用开发, 深圳市科技创新委员会, 深圳市科技项目奖。

(2) 2013-虎奶菇多糖功能化纳米硒制备与生物医药应用, 虎奶菇多糖功能化纳米硒的制备与生物医药应用, 韩国发明家大赏赛,材料发明奖。

(3) 2013-虎奶菇多糖功能化纳米硒制备与生物医药应用, 世界发明家大赏赛, 食品材料发明奖以及特别金奖。

(4) 2012-虎奶菇多糖功能化纳米硒制备与生物医药应用, 第40届日内瓦国际发明展, 发明展金奖以及中国代表团奖。

(5) 2011-虎奶菇多糖功能化纳米硒制备与生物医药应用, 2011国际食品因子大会,青年科学家奖。）