残留溶剂 - （人用药品注册技术要求国际协调会议）

人用药品注册技术要求国际协调会议

ICH三方协调指南

残留溶媒

Q3C（R3）

现行第4阶段版本

原始指南1997年7月17日起执行

（THF和NMP的修订本PDE分别于2002年9月12日和2002年10月28日起执行，并于2005年11月整合）

本指南已被合适的ICH专家工作组进一步补充，并已根据ICH进程征求过药政当局的意见。在进程第4阶段，最终草案应适用于欧盟、

日本和美国的药政管理当局。

Q3C（R3）

文件历史

原始指南：杂质：残留溶媒指南

原始指南中THF的关于PDE的修订本

原始指南中NMP的关于PDE的修订本

现行第4阶段版本

杂质：残留溶媒的指南

ICH三方协调指南

目 录

第一部分：

1. 介绍………………………………………………………………………1

2. 指南范围…………………………………………………………………1

3. 通则………………………………………………………………………2

3.1根据危害程度对残留溶剂分类………………………………….….2

3.2建立接触限度的方法………………………………………………..2

3.3第二类溶剂限度的选择方法………………………………………...3

3.4 分析方法……………………………………………………………..4

3.5 残留溶剂的报告水平……………………………………………….4

4. 残留溶剂的限度………………………………………………………….5

4.1 应避免的溶剂……………………………………………………….5

4.2 应限制的溶剂……………………………………………………….5

4.3 低毒溶剂……………………………………………………………7

4.4 没有足够毒性资料的溶剂…………………………………………7

术语…………………………………………………………………………..8

附表1：指南中所列的溶剂…………………………………………………9

附表2：其他背景……………………………………………………………13

A2.1 有机挥发溶剂的环境管理…………………………………..13

A2.2 药物中的残留溶剂…………………………………………13

附表3：建立接触限度的方法……………………………………………...14

第二部分：

四氢呋喃的PDE…………………………………………………..17

第三部分：

NMP的PDE……………………………………………………...19

杂质：残留溶剂的指南

1．介绍

本指南旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指南建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。

药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指南所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。

出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指南中的全部溶剂。

表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指南或原料药指南（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。

2. 指南的范围

指南范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。

本指南不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用于已上市的药品。

本指南适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶剂水平。

有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。

3．通则

3.1 根据危害程度对残留溶剂分类

“可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI）是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”（PDE）是本指南中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。

本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类；

（1）第一类溶剂：应避免的溶剂

为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。

（2）第二类溶剂。应限制的溶剂

非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。

可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。

（3）第三类溶剂：低毒性溶剂

对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE为每天50mg或50mg以上。

3.2 建立接触限度的方法

用于建立残留溶剂的PDE方法见附录3。用于建立限度的毒理数据的总结见Pharmeuropa，Vol . 9，No . l，附录，April 1997.

3.3 第二类溶剂限度的选择方法

制定第二类溶剂的限度时有两种选择。

方法1: 使用表 2中以 ppm为单位的浓度限度，假定日给药量为10g，以方程(1)计算。

方程(1) C(ppm)=

PDE：mg／天 剂量：g／天

这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原料药都符合方法1给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂量不超过10g，就无须进一步计算。服用剂量超过 10g／天，应考虑用方法 2。

方法2：制剂中的每一种成分不必符合方法1的限度。药物中允许的残留溶剂限度水平，可根据表2中 PDE mg／天及已知最大日剂量，用方程（1）来计算。只要证明已降低至实际最低水平，便可以认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、生产能力和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。

应用方法2时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来，每天的总溶剂量应低于PDE给定的值。

下面举例说明如何用方法l和2来考虑制剂中的乙腈限度。乙腈的允许日接触量是4.1 mg／天，因此由方法1算出限度是410PPm；如现在日最大给药量是5.0g，制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和计算得到的最大残留乙腈量见下

表：

成分 处方量 乙腈量 日（摄人）量

原料药 0.3g 800ppm 0.24mg

辅料一 0.9g 400ppm 0.36mg

辅料二 3.8g 800PPm 3.04mg

药物制剂 5.09 728ppm 3.64mg

辅料1符合方法1限度，但原料、辅料2和药物制剂不符合方法1限度，而制剂符合方法2规定的4.1mg／天，故符合本指南的建议值。

乙腈作为残留溶剂的另一例子，日最大给药量5g，制剂中含两种赋形剂，各组分及计算得到的最大残留的最见下表：

成分 处方量 乙腈量 日（摄人）量

原料药 0.3g 800ppm 0.24mg

辅料1 0.9g 2000ppm 1.80mg

辅料 3.8g 800ppm 3.04mg

药物制剂 5.0g 1016ppm 5.08mg

此例制剂中乙腈限度总量既不符合方法1也不符合方法2。生产厂可先测定制剂，以确定在处方工艺中能否降低乙腈水平，如果不能将乙腈水平降至允许范围，生产厂应采取措施降低制剂中的乙腈量；若所有措施均不能降低残留溶剂的水平，厂方应提供其尝试降低残留溶剂以符合指南所做工作的总结报告，并以利弊分析报告证明允许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。

3.4 分析方法

残留溶剂通常用色谱技术，如用GC法测定，如可能，对药典上规定要检测的残留溶剂，应采用统一了的测定方法。生产厂也可选用更合适的、经论证的方法来测定。若仅存在第三类溶剂；可用非专属性的方法如干燥失重来检查。

残留溶剂的方法论证应遵循ICH指南：“分析方法论证：定义和术语”及“分析方法论证：方法学”。

3.5 残留溶剂的报告水平

制剂生产商需要了解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息，以符合本指南的标准。以下阐述了赋形剂或原料药供应商应提供给制剂生产商的信息的一些例子。供应商应选择以下一项：

·仅可能存在第三类溶剂，干燥失重小于0.5％。

·仅可能存在第二类溶剂，X、Y……

全部应低于方法1的限度。（这里供应商应将第二类溶剂用X、Y……来表示）

·仅可能存在第二类溶剂X、Y……和第三类溶剂，残留的第三类溶剂低于方法1的限度，残留的第三类溶剂低于0．5％。

如果可能存在第一类溶剂，应进行鉴定并定量。

“可能存在”系指用于工艺最后一步的溶剂和用于较前几步工艺的溶剂经论证不能全部除尽。如果第二类溶剂高于方法1的限度或第三类溶剂高于0.5％，应鉴定并定量。

4. 残留溶剂的限度

4.1应避免的溶剂

因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，第一类溶剂在原料药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。但是，为了生产一种有特殊疗效的药品而不得不使用时，除非经过其他论证，否则应按表1控制，1，1，1－三氯乙烷因会造成环境公害列入表1，其限度1500ppm是基于安全性数据而定的。

表1 药物制剂中含第一类溶剂的限度（应避免使用）

溶剂 浓度限度（ppm） 备注

苯 2 致癌物

四氯化碳 4 毒性及环境公害

1,2－二氯乙烷 5 毒性

1,1－二氯乙烷 8 毒性

1,1,1－三氯乙烷 1500 环境公害

4.2 应限制的溶剂

列于表2的溶剂，由于其具毒性，在制剂中应予限制，规定 PDE约 0.1mg／天，浓度约10ppm。所列值不能反映测定所必需的分析精度，精度应为方法论证的一部分。

表2 药品中第二类溶剂

溶剂 PDE（mg/天） 浓度限度（ppm）

乙腈 4.1 410

氯苯 3.6 360

氯仿 0.6 60

环氧乙烷 38.8 3880

1,2－二氯乙烯 18.7 1870

二氯甲烷 6.0 600

1,2－二甲亚砜 1.0 100

N,N－二甲乙酰胺 10.9 1090

N,N－二甲基甲酰胺 8.8 880

1,4－二恶烷 3.8 380

2－乙氧基乙醇 1.6 160

乙二醇 6.2 620

甲酰胺 2.2 220

正己烷 2.9 290

甲醇 30.0 3000

2－甲氧基乙醇 0.5 50

甲基丁酮 0.5 50

甲基环己烷 11.8 1180

N-甲基吡咯烷酮 48.4 4840

硝基甲烷 0.5 50

吡啶 2.0 200

二氧噻吩烷 1.6 160

四氢萘 1.0 100

甲苯 8.9 890

1,1,2-三氯乙烯 0.8 80

二甲苯* 21.7 2170

*通常为60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和17%乙基苯。

４.３ 低毒溶剂

第三类溶剂（见表３）可能低毒，对人体危害很小。第三类溶剂包括人们认为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂，但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。急性毒性或短期毒性试验表明这类溶剂几乎无毒、无遗传毒性。每日50mg或更少量无须论证即可接受（用方法１计算。即5000ppm或0.5％）。如果能够反映生产能力和ＧＭＰ的实际情况，更大的量也可接受。

表３ 在GＭＰ或其他质量要求中应限制的第三类溶剂

醋酸　　　　　　　乙醇　　　　　　　甲乙酮

丙酮　　　　　　　醋酸乙酯　 　甲基异丁酮

苯甲醚　　 乙醚　　 2-甲基-1-丙醇

1-丁醇　　 甲酸乙酯　 　戊烷

2-丁醇　　 甲酸　　 正丙醇

醋酸丁酯　　 正庚烷　　 正戊醇

叔丁基甲基醚　　 醋酸异丙酯　　 醋酸异丁酯

醋酸甲酯　　 2-丙醇　 　异丙基苯

3-甲基-1-丁醇　　 醋酸丙酯　　　 二甲亚砜

四氢呋喃

4.4 没有足够毒性资料的溶剂

以下溶剂（表４）在赋形剂、原料药和制剂生产中也许会被生产商采用，但尚无足够的毒理学数据，故无ＰＤＥ值，生产厂在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。

表４ 无足够毒理学数据的溶剂

1,1-二乙氧基丙烷 甲基异丙酮

1,1-二甲基甲烷 甲基四氢呋喃

2,2-二甲丙烷 石油醚

异辛烷 三氯乙酸

异丙醚 三氟乙酸

术 语

遗传毒性致癌 指通过影响基因或染色体而致癌。

LOEL：lowest-observed effect level的缩写。

能观察到反应的最低量（lowest-obserued effect leuel）是在研究人体或动物接触某种物质时产生任何反应的频率或严重性在生物学上显著增加的最低剂量。

修正因子 是由毒理学家评定的、由生物测定的结果转换成与人体安全性相关的系数。

神经毒性 某种物质引起神经系统不良反应的能力。

NOEL：no-observed effect level的缩写。

不能观察到反应的量（no-obserued effect leuel）某种物质被人体或动物接触后，任何反应频率或严重性在生物学上无明显增加的最高剂量。

ＰＤＥ 是 permitted daily exposure的缩写，指每日摄入药物中残留溶剂的可接受最大摄入量。

可逆毒性 指接触某种物质时产生毒性反应，不接触时反应即消失。

深疑为人体致癌物 某种物质没有致癌作用的流行病学表征，但基因毒性数据阳性，对啮齿动物具致癌作用表征。

致畸作用 怀孕期间服用某一物质而产生的胎儿发育畸形。

附录1 指南中所列的溶剂

溶剂 其他名称 结构式 类别

醋酸 Acetic acid CH3COOH

丙酮 Acetone CH3COCH3

乙晴 Acetonitrile CH3CN

甲氧基苯 Anisole

苯 Benzene

正丁醇 1-Butanol CH3(CH2)3OH

2-丁醇 2-Butanol CH3CH2CH(OH)CH3

醋酸丁酯 Butyl acetate CH3COO(CH2)3CH3

叔丁基甲醚 tert-Butylmethyl ether (CH3)3COCH3

四氯化碳 Carbon tetrachloride CCl4

氯苯 Chlorobenzene

氯仿 Chloroform CHCl3

异丙基苯 Cunene

环己烷 Cyclohexane

1,2-二氯乙烷 1,2-Dichloroethane CH2ClCH2Cl

1,1-二氯乙烯 1,1-Dichloroethene H2C=CCl2

1,2-二氯乙烯 1,2-Dichloroethene ClHC=CHCl

二氯甲烷　 Dichioromethane CH2Cl2

1,2-二甲氧基乙醚 1,2-Dimethoxyethane H3COCH2CH2OCH3

N,N-二甲基乙酰胺 N,N-Dimethylacetamide CH3CON(CH3)2

N,N-二甲基甲酰胺 N,N-Dimethylformamide HCON(CH3)2

二甲亚砜 Dimethyl sulfoxide (CH3)2SO

1,4二恶烷 1,4-Dioxane

乙醇 Ethanol CH3CH2OH

2-乙氧基乙醇 2-Ethoxyethanol CH3CH2OCH2CH2OH

乙酸乙酯 Ethylacetate CH3COOCH2CH3

乙二醇 Ethyleneglycol HOCH2CH2OH

乙醚 Ethyl ether CH3CH2OCH2CH3

甲酸乙酯 Ethyl tormate HCOOCH2CH3

甲酰胺 Formamide HCONH2

甲酸 Formic acid HCOOH 3

正庚烷 Heptane CH3(CH2)5CH3 3

正己烷 Hexane CH3(CH2)4CH3 2

异丁基乙酸酯 Isobutyl acetate CH3COOCH2CH(CH3)2 3

异丙基乙酸酯 Isopropyl acetate CH3COOCH(CH3)2 3

溶剂　　　　　 英文　　　　 　 结构式　　　　　 类别

甲醇 Methanol CH3OH

2-甲氧基乙醇 2-Methoxyethanol CH3OCH2CH2OH

乙酸酯 Methyl acetate CH3COOCH3

3-甲基丁醇 3-Methy-1-butanol (CH3)2CHCH2CH2OH

2-己酮 Methylbuty ketone CH3(CH2)3COCH3

甲基环己酮 Methylcyclohexane

2-丁酮 Methylethyl ketone CH3CH2COCH3

甲基异丁基酮 Methylisobutyl ketone CH3COCH2CH(CH3)2

异丁基乙醇 2-Methy-1-propanol (CH3)2CHCH2OH

N-甲基吡咯烷酮 N-Methylpyrrolidone

硝基甲烷 Nitromethane CH3NO2

戊烷 Pentane CH3(CH2)3CH3

戊醇　 1-Pentanol CH3(CH2)3CH2OH

1- 丙醇 1-Propanol CH3CH2CH2OH

2- 丙醇 2-Propanol (CH3)2CHOH

乙酸丙酯 Propyl acetate CH3COOCH2CH2CH3

吡啶　 Pyridine

二氧噻吩烷 Sulfolane

四氢呋喃 Tetrahydrofuran

四氢萘 Tetralin

甲苯 Toluene

三氯乙烷 1,1,1-Trichloroethane CH3CCl3

三氯乙烯 1,1,2-Trichloroethene HClC=CCl2

二甲苯* Xylene*

*一般为60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和17%乙基苯。

附录２ 其他背景

A2.1 有机挥发性溶剂的环境管理

几种药物生产中常用的残留溶剂作为有毒化合物列于环境健康标准（EHC）和危险信息系统大全（IRCS）。一些组织如国际化学品安全性纲要（IPCS）、美国环境保护机构（EPA）和FDＡ的目标包括测定可接受的接触水平。目的是防止长期接触化学品后可能对人体健康和对整个环境造成危害。评估最大接触安全限度通常应进行长期试验，当无长期试验数据时，可对短期研究结果进行修正，如对短期研究数据用较大的安全因子校正后使用，其中主要描述的项目与人群长期或一生接触的周围环境有关，如：周围空气、食品、饮用水或其他介质。

A2.2 药物中的残留溶剂

本指南中的接触限度是参考ＥＨＣ和ＩＲＩＳ中的毒性数据和方法学而建立的。然而，在建立接触限度时，应考虑用于合成和制剂处方中溶剂残留的一些特定的假设。即：

（１）病人（不是一般人群）使用药物是为了治疗疾病或预防疾病，免受感染。

（２）对大多数药物来说不必假设病人终身服药的接触量，但作为一种工作假设可能有助于减少对人体健康产生危害。

（３）残留溶剂是药物中不可避免的成分，常常是制剂中的一部分。

（４）除特殊情况外，残留溶剂不能超过推荐水平。

（５）用于确定残留溶剂可接受水平的毒理学研究数据，应

该在一些草案中（如DECD、EPA和FDA　Red　BooK）已有收载。

附录３ 建立接触限度的方法

Gaylor-Kodell危害评估方法(Gaylor,D,W.AndKodell,R.l.:Linear Interpolation algoeithm for low dose assessment of toxic substance. J Environ. Pathology, 4, 305，1980)适用于第一类致癌溶剂，只有掌握了可信赖的致癌数据，才可以用数学模型外推来建立接触限度。第一类溶剂接触限度应根据不产生反应的量（ＮＯＥＬ）、并使用较大的安全系数（如 10000~10000）来确定。这些溶剂的检测和定量应该用现代化分析技术。

本指南中第二类溶剂的可接受接触限度是根据药物中接触限度的规定方法（药典论坛NOV-Dec1989）和IPCS采用的评估化学品对人体危害的方法（环境健康标准１７０，ＷＨＯ，１９９４），计算ＰＤＥ值而得。这些方法与ＵＳＥＰＡ （ＩＲＩＳ） 和ＵＳＦＤA（ＲｅｄＢｏｏｋ）及其他一些方法相似。在此简述本法有助于更好地了解ＰＤＥ值的由来，在使用本文件第４节表中的ＰＤＥ值时不必再进行计算。

ＰＤＥ由对大多数相关动物研究得到的不产生反应量（ＮＯＥＬ），或刚能观察到的反应量（ＬＯＥＬ），按下式推导而

得：

ＰＤＥ= (1)

ＰＤＥ首先由ＮＯＥＬ计算，如果无ＮＯＥＬ值，可用ＬＯＥＬ。此处所用的用于人体的修正系数与ＥＨＣ所用的“未定系数”和“药典论坛”所用的“校正系数’及“安全系数”相似，无论何种给药途径均假定为１００％的全身接触来计算。

以下是修正系数：

Ｆ1为考虑种类之间差异的系数。

Ｆ1＝５ 从大鼠剂量推断人用剂量的系数。

F1=１２ 从小鼠剂量推断人用剂量的系数。

Ｆ1=２ 从狗剂量推断人用剂量的系数。

F1=2.5 从兔剂量推断人用剂量的系数。

F1=3从猴子剂量推断人用剂量的系数。

F1=10从其他动物剂量推断人用剂量的系数。

F1考虑相对体表面积：有关动物种类与人的体重比。

体表面积计算式：S=kM (2)

其中Ｍ=体重，常数ｋ为１０，方程中所用的体重见表A3.1.

F2=10 ，说明个体间的变异。

对有机溶剂Ｆ2系数一般为１０，本指南一律用１０。

Ｆ３为短期接触急性毒性研究的可变系数。

Ｆ３=1 研究时间至少为动物寿命一半（鼠、兔１年，猫、狗、猴７年）。

Ｆ３=１ 器官形成的整个过程的生殖研究。

Ｆ３=２ 对啮齿动物６个月研究或非啮齿动物３－５年的研究。

Ｆ３=５ 对啮齿动物３个月研究或非啮齿动物２年的研究。

Ｆ３=１０ 更短时间的研究。

在所有情况下，对研究时间介于上述时间点之间的研究，应用较大的系数，如对啮齿类动物９个月毒性研究；其系数用２。

Ｆ４为用于产生严重毒性情况的系数，如：非遗传致癌毒性、神经毒性或致畸性，研究生殖毒性时，用以下系数：

F4=ｌ 与母体毒性有关的胎儿毒性。

F4=５ 无母体毒性的胎儿毒性。

F4=５ 受母体毒性影响的致畸反应。

F4=１０ 无母体毒性影响的致畸反应。

F5=一个可变系数 可用在没有建立不产生反应的量（ＮＯＥＬ）时。

当只有刚产生反应的量（ＬＯＥＬ）时，根据毒性的严重

性，系数可达到１０。

‘体重调整”假定一个任意的成人体重（不论性别）为５０ｋｇ，相对于常用于这类计算的标准体重为６０ｋｇ或７０ｋｇ的人，这一相对低的重量提供了一个附加的安全因素，应该指出有些成年病人体重小于５０ｋｇ。对这些病人，应考虑用已建立的用于测定Ｍ的安全系数进行调节。如果儿童用药的处方中含有溶剂，用较轻的体重进行调节是合适的。

举例说明方程的应用，小鼠中乙腈毒性研究总结于Pharmeuropa,Vol. 9, No. 1增补本，1997年4月第S24页。NOEL为50.7mg/(kg.d), 乙腈的ＰＤＥ如下计算。

ＰＤＥ= =4.22mg / d

本例中，

Ｆ1=１２ 说明从小鼠剂量推断到人用剂量的系数。

Ｆ2=１０ 说明不同人体的差异。

Ｆ3=５ 因为研究时间只有１３周。

Ｆ4=ｌ 因为未发现严重的毒性。

Ｆ5=１ 因为不产生反应的量已测得。

表Ａ3.1本文件中用于计算的值

大鼠体重 425g 小鼠呼吸量 43L/天

怀孕大鼠体重 330g 兔呼吸量 1440L/天

小鼠体重 28g 豚鼠呼吸量 430L/天

怀孕小鼠体重 30g 人呼吸量 28800L/天

豚鼠体重 500g 猴呼吸量 1150L/天

罗猴体重 2.5g 狗呼吸量 9000L/天

兔体重（无论是否怀孕） 4kg 小鼠水消耗量 5ml/天

beagle狗体重 11.5ｋｇ 大鼠水消耗量 30ml/天

大鼠呼吸量 290ml/天 大鼠食物消耗量 30g/天

理想气体方程：PV＝nRT，用于将吸人研究的气体浓度ppm转换为mg/L或mg/m³。例如以大鼠吸入四氯化碳（分子量153.84）的生殖毒性研究为例见Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1,增补本，1997年4月。S9页。

＝ = =

=1.89mg / L

1000L=1M³ 可用于将单位转换为mg / m³

第二部分：

杂质：残留溶剂（维持剂量）

THF的允许日接触量

ICH三方协调指南

在2002年9月12日ICH指导委员大会上进入ICH进程第4阶段，在2005年11月收入到核心指南中，该指南被推荐适用于ICH三方药检管理当局

ICH Q3C指南于1997年12月进入第五阶段。经过专家工作组的同意，如果能够提供可靠的相关毒性数据，则可以降低每日维持剂量。1999年，达成维持协议，并形成维持EWG。协议针对于溶剂PDE的复检，并允许与包含现存PDE的指南之间有较小的变化。新的溶剂及PDE也是基于充分的毒性数据上的。

EWG于去年末和今年初检阅了THF的新的毒性数据。复审中的数据是由美国

国家毒理工程（NTP）发布的，包括大鼠吸入给药的几个诱变研究和致癌研究的数据，该信息发布到EWG的各成员以供分析。

动物毒性：

生殖毒性研究在沙门菌、中国仓鼠卵巢细胞、果蝇黑色素、小鼠骨髓细胞和小鼠周围血细胞中进行。体内代谢研究是通过使用和未使用经诱导S9肝酶的外源代谢活化。除了在雄性小鼠红细胞内出现了微小的升高，在其他生殖毒性研究中没有任何发现。

将包含50只雄鼠和50只雌鼠的一组大鼠置于0，200，600，或1800ppm的四氢呋喃中，吸入给药，6小时/天，5天/周，持续105周。同样的方法给与50雄、50雌的一组小鼠。在研究条件下，有证据表明在雄性大鼠中THF通过增加腺瘤和肾癌的发生率显示出致癌活性。有明显证据表明在雌性小鼠中THF通过增加肝细胞腺瘤和癌的发生率显示出其致癌活性。在雌性大鼠和雄性大鼠中未出现致癌证据。

在最敏感物种中使用最低THF接触量，PDE计算中使用雄性大鼠200ppm

200ppm= 0.59mg/L

连续剂量=0.105mg/L

每日剂量=71.65mg/kg

PDE=7.2mg/天

限度=720ppm

结论：

之前的该溶液的PDE大于50mg/天（121mg/天），THF被列入第三类，新的PDE在慢性毒性/致癌性数据的基础上，其值为7.2mg/天，因此，建议将THF在表格2中列为第二类，对于THF来讲，这也是一个合适的分类，因为第二类包括那些没有生殖毒性的溶液。THF已经在啮齿类动物中被证明是一种没有生殖毒性的溶液。

第三部分：杂质：残留溶媒（维持剂量）

NMP的允许日接触量

ICH三方协调指南

在2002年9月12日ICH指导委员大会上进入ICH进程第4阶段，在2005年11月收入到核心指南中，该指南被推荐适用于ICH三方药检管理当局。

（第一个计算式中打印错误已于2002年10月28日更正，本版本是更正过的）

ICH Q3C指南于1997年12月进入第五阶段。经过专家工作组的同意，如果能够提供可靠的相关毒性数据，则可以降低每日维持剂量。1999年，达成维持协议，并形成维持EWG。协议针对于溶剂PDE的复检，并允许与包含现存PDE的指南之间有较小的变化。新的溶剂及PDE也是基于充分的毒性数据上的。

Weg去年得到了nmp的最新毒性资料。已经被nmp小组提交到fda。是由e.i. Dupont de Nemours & Co进行的为期两年的大鼠慢性喂养研究（数据未发布）。该数据已送到EWG的各成员供其分析。通过这些数据能够向指导委员会推荐敬爱能够NMP的地位做一些改变。在2000年2月28日到3月2日的ICH会议上，简要的报告了ewg的分析结果及一致决定。决定表示把nmp从第二类（PDE 48.4mg/天）划分为第三类（PDE 207mg/天）。那以后不久，ewg的成员提供了更大的数据和讨论，由此可得出更低的PDE。以下是更合适和灵敏的研究分析，由此可计算出新的PDE

动物毒性

以下内容用于计算nmp的pde：

Wistar 大鼠通过吸入给药置于150ppm NMP中，6h/天，在受孕的7-20天进行，最后到其生育。没有监测到明显的母体毒性，下一代的体型也没有受到影响，未发现有身体方面的异常。后代在体重方面有所下降，在生殖后5周出现了明显的不同。前期断奶流程被损坏，因其是解决复杂问题的高级认知功能。 Cns的基本功能是正常的。在其他低级的研究工作中没有任何结果。没有建立NOEL。

150ppm=0.608mg/L

连续剂量=0.152mg/L

每日剂量=133.58mg/kg

PDE=5.3mg/天

限度=530ppm

结论：

选择本研究是因为观察到了毒性终点，为解决完善子宫内神经系统的功能做出了努力。这是一个潜在严重毒性，因为不确定它是永久性的还是可逆的。我们不确定是否由于子代体重的降低导致了发育延迟。但是，EWG还是决定在其发展过程及安全性决定上给与慎重考虑。

EWG成员因此推荐将NMP表格2中的第二类，同时要申明该溶液的新PDE及其限度。第二类包含了那些有显著毒性的溶液，像神经毒性，非生殖毒性的致癌性，致畸性等，应根据表中所列PDE的限度还对它们的使用进行限制。

本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/f85465fe26284b73f242336c1eb91a37f0113251.html