质量源于设计(QbD)在布洛芬软胶囊干燥工艺研究中的应用

摘 要

布洛芬作为一种解热镇痛抗炎药广泛应用于临床，已有多种剂型上市，其中软胶囊剂由于生物利用度高、外形美观、携带方便等诸多优点，在市场上受到热烈欢迎。但在软胶囊的干燥过程中，存在着变形、瘪丸、粘连、破裂、析晶、溶出迟缓等问题，严重影响了产品的生产和质量。因此研究干燥工艺对产品质量的影响对提高产品质量、指导生产具有重要的实用价值。

本文旨在应用QbD的理念来研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，找出所有可能对产品质量造成影响的干燥工艺参数，对其进行控制，从而降低干燥工艺对产品质量影响的风险。

在研究过程中，首先对参照药品进行了分析，确定了仿制药布洛芬软胶囊的目标产品质量概况（QTPP），对关键质量属性（CQAs）进行了评估，指出了可能受干燥工艺影响的关键质量属性，即囊壳水分和药液水分，并将其作为干燥工艺研究的重要评估标准。然后，通过对现有几种干燥技术的分析，结合车间现有设备，优选了一种较为成熟可控的干燥工艺流程，即在干燥室内通风干燥。随后，初步评估了干燥工艺参数对产品关键质量属性（CQAs）影响的风险。认为隧道湿度和隧道风速对产品质量的影响风险最高，转笼湿度、转笼风速、装料水平和转动时间对产品质量的影响风险为中度，这些参数需要进行进一步风险评估，以降低干燥工艺对产品质量影响的风险。其它工艺参数对产品质量的影响为低风险。最后，通过试验设计（DOE）进一步确定了关键工艺参数（CPPs）及最佳干燥工艺，并对结果进行验证，最终根据这些研究内容建立了干燥工艺的控制策略，从而使风险降低。

本文研究表明，QbD建立在对产品及工艺的充分理解之上，通过风险评估与控制，将质量赋予设计之中。本文采用QbD理念研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，得到了科学、可行、可控的控制策略，保证了产品质量。

关键词：干燥工艺；QbD；CQAs；DOE；控制策略

Application of Quality by Design Principles for the Study of Drying Process in Ibuprofen Soft Capsules

Abstract

Ibuprofen as an antipyretic- analgesic and anti-inflammatory drugs is widely used in clinic. A variety of dosage forms have come into the market, where soft capsule receive a warm welcome for high bioavailability, attractive appearance, portability and other advantages. But in the drying process of soft capsules, the existence of deformation, gravure pill, adhesion, rupture, crystallization and slow dissolution, have seriously affected the manufacturing and quality of product. So it’s necessary to study the drying process to improve quality of product and manufacturing.

This paper aims at studying the drying process of Ibuprofen soft capsules using quality by design (QbD) principles and identifying all key drying process parameters which may affect product quality. Controlling these parameters will reduce the risk of drying process that has impact  on product quality.

In the course of the study, first, analysis of the reference list drug was performed and the quality target product profile (QTPP) for the ANDA product was determined. The critical quality attributes (CQAs) were evaluated and the CQAs which may be affected by drying process are identified, i.e. shell moisture and fill moisture. These two CQAs were evaluated in the drying process study. Then, based on the analysis of several existing drying technology and combined with the existing workshop equipment, we established a controllable drying process, namely ventilation for drying in the drying room. After that, a preliminary assessment of the risk of process parameters impact on CQAs was conducted. The risk of tunnel humidity and tunnel wind speed impact on the product quality was unacceptable, further research is needed to reduce the risk. The risks of impact of tumble humidity, tumble wind speed, fill level and rotation timet on the product quality were acceptable. Continuous improvement of risk levels is needed. The risk of impact of other process parameters on the product quality was considered extremely low and no further research is need. Finally, the critical process parameters (CPPs) and optimum drying process were further determined through design of experiments (DOE) and the results were verified. Control strategy of drying process was established based on these studies.

This study used QbD principle to understand product and process, and through risk assessment and risk control to ensure the quality of product is considered in the design. This paper concluded that the drying process of Ibuprofen soft capsules is a critical process that needs proper control. Scientifically based, feasible and controllable control strategy was established to ensure the quality of product.

Keywords: Drying process, QbD, CQAs, DOE, Control strategy

目　录

第1章 前言

软胶囊剂系指将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末，采用压制法或滴制法使之密封于球形、椭圆形、长柱形或其他形状的软质囊材中制成的制剂，具有口感好、能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳定性、相对用药剂量准确、生物利用度高、外形美观、携带安全及使用方便等诸多优点，在医药领域、保健食品和化妆品等领域有着广泛的应用。

我国是中医和中药的发源地，传统的中药多为汤剂、丸剂和膏剂形式，其外观及味道在现代社会都难以让人接受，并且剂量使用和携带也都不方便，如果将其制成软胶囊剂将能解决这些问题。另外，含挥发油的中药制剂在制备和贮藏过程中极容易挥发，将其制成软胶囊剂，挥发油被密封在胶囊壳内，密封较严，挥发性成分不易损失。还有，某些药物为水难溶性固体粉末，采用常规固体口服制剂，生物利用度较差，若制成软胶囊剂可获得良好的生物利用度，如布洛芬软胶囊、环孢素软胶囊等。还有，有些药物活性成分本身为油状药物，不易制成溶液剂，而制成片剂、颗粒剂、胶囊剂等常规固体口服制剂将需要大量吸附剂，单位剂量用量较大，并且存在着渗油、解吸附等问题，如果制成软胶囊制剂，将非常方便制备，同时也能彻底解决这些问题。另外，某些对氧和光不稳定的药物，也可以制成软胶囊，软胶囊囊壳具有非常强的抗氧穿透能力，可以保护药物不受空气中氧气的影响，使药物保持稳定；在囊壳中添加遮光剂也能保护药物不受光线的影响，保持药物稳定。因此，软胶囊剂非常适用于中药、生物利用度差的药物、对氧和光不稳定的药物以及油状药物等，相比于其他固体口服制剂，具有无法比拟的优点。

国外在软胶囊制剂研究方面发展很快，生产技术发展迅速，转模式软胶囊制造机被普遍应用于大生产，年产量由此大大提高，产品质量与以前相比，也有大幅度上升，软胶囊品种也迅速增长。目前，世界上最大的软胶囊生产国当属于美国，销售额占有全世界软胶囊市场的绝大部分，德国和英国占有的市场份额位居其次。我国对软胶囊剂型的研发相对较晚，在上世纪70年代前期，主要采用钢板模压法生产，该法手工操作，劳动强度大，成品率低，装量差异大。在《中国药典》1985版正式生效后，该法被淘汰，被旋转式软胶囊制造机所取代，落后的手工操作逐步变成历史，机械化、自动化成为软胶囊生产技术新的发展方向，生产能力、技术水平和产品种类都有了很大的提高，这在我国软胶囊剂的发展史上是一个重大的转折。随着软胶囊制备工艺的不断改进，机械设备不断得到更新，目前，无论是压制法制备软胶囊，还是滴制法制备软胶囊，都已成功实现了机械化和自动化。并且，产品质量迅速得到提高，品种和数量也大幅增长。品种由最初的鱼肝油软胶囊、维生素E软胶囊、维生素AD软胶囊等，发展到现在的上百个品种。不但有西药软胶囊品种，如布洛芬软胶囊、环孢素软胶囊，也有众多中药软胶囊品种，如藿香正气软胶囊、六味地黄软胶囊、四季三黄软胶囊、清热解毒软胶囊等。

由于软胶囊制剂具有别的固体口服制剂所无法比拟的优点，并且随着软胶囊剂的生产和应用的发展，软胶囊剂已成为药品的主要剂型之一，具有广阔的应用前景和开发潜力。

口服固体药物制剂质量的好坏主要体现在能否产生较好的生物利用度。布洛芬软胶囊为水溶性差的BCS (Biopharmaceutics Classification System，生物药剂学分类系统)级化合物，生物利用度在一定程度上取决于体外溶出，体外溶出与生物利用度具有较强的关联性。如果布洛芬软胶囊崩解迟缓、体外溶出差，将会严重影响药物疗效。在软胶囊的生产过程中，影响布洛芬软胶囊溶出度的因素很多，如囊壳成分、明胶性质、辅料来源、贮存温度和贮存条件等。此外，囊壳和药液所含水分的多少也对产品溶出有着较大的影响。所含水分越多，软胶囊越难崩解，原因是水分加速了明胶的氧化，使囊壳老化过程加快，软胶囊崩解延迟。而软胶囊囊壳和药液的最终含水量，关键由干燥工艺来确定。由于软胶囊囊壳的主要成分是明胶，明胶主要来源于动物牛和猪，分子量在15000~250000，是胶原蛋白的水解产物，含有19种氨基酸，主要为甘氨酸和脯氨酸，是一种高分子聚合物，在高温下长期加热就会加速明胶分子中肽链的水解断裂，影响软胶囊产品的质量。因此在对软胶囊进行干燥时，宜采用低温干燥技术。而且，高温干燥条件下，容易引起软胶囊粘连、破裂，这些实际问题严重影响了软胶囊产品的生产和质量，因而有必要研究干燥工艺在产品质量中的影响，用于提高产品质量和指导生产。本文采用了QbD（Quality by Design，质量源于设计）理念用于研究布洛芬软胶囊的干燥工艺。

21世纪初，美国推出了“QbD”。质量源于设计（QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH, International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）发布的Q8药物开发中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。ICH Q8指出，质量不是通过标准检验注入到产品中，而是通过设计和生产赋予的。要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。实施QbD的理想状态是，不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品，实现药品生产企业、监管部门和患者三方的互利共赢。在此之后，ICH又发布了Q9质量风险管理和Q10质量体系建设，用于支持QbD的应用。

本文在研究过程中，采用了QbD的研究模式，即将质量赋予设计之中。首先对参照药品（Reference List Drug, RLD）进行了分析，确定了仿制药布洛芬软胶囊的目标产品质量概况（Quality Target Product Profile，QTPP），并在此基础上对关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）进行了评估，指出了可能受干燥工艺影响的关键质量属性，即囊壳水分和药液水分，并将其作为干燥工艺研究的重要评估标准。然后，通过对现有几种干燥技术的分析，结合车间现有设备，优选了一种较为成熟可控的干燥工艺流程，即在干燥室内通风干燥。随后，初步评估了干燥工艺参数对产品关键质量属性（CQAs）影响的风险。认为隧道湿度和隧道风速对产品质量的影响风险最高，不可接受，需要进一步研究以降低风险。转笼湿度、转笼风速、装料水平和转动时间对产品质量的影响风险为中度，这些参数可能需要进行进一步风险评估，以降低干燥工艺对产品质量影响的风险。其它工艺参数对产品质量的影响为低风险，无需进一步研究。最后，通过试验设计（Design of Experiments, DOE）进一步确定了关键工艺参数（CPPs）及最佳干燥工艺，并对结果进行验证，最终根据这些研究内容建立了干燥工艺的控制策略，从而使风险降低。

本文研究表明，QbD建立在对产品及工艺的充分理解之上，通过风险评估与控制，将质量赋予设计之中。本文采用QbD理念研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，得到了科学、可行、可控的控制策略，保证了产品质量。

第2章 文献综述

2.1 软胶囊特点

软胶囊最早由法国药剂师MOTHES于1883年发明，可较为方便的将油状药物包裹，制成适宜的剂型，其形状有圆形、椭圆形、长柱形、鱼形、心形、酒瓶形等多种形状，也可根据需求制成各种颜色，非常美观，为广大患者所乐意接受。后来，该剂型也广泛应用于水难溶性固体药物粉末，多晶型固体药物粉末等，以期提高生物利用度，如环孢素软胶囊、布洛芬软胶囊等。同时，该剂型也可大量应用于中药，将中药提取物制成混悬液包裹于软胶囊内，可以掩盖其不良气味，使患者易于接受。软胶囊主要由囊壳和药液两部分组成。

囊壳部分主要由明胶、增塑剂、水和着色剂、遮光剂、抗氧剂、防腐剂、矫味剂等添加剂组成。明胶为囊壳的基本组成部分，主要来源于牛骨、猪骨、猪皮等，来源广泛，可满足大生产需要。但是，明胶作为一种大分子蛋白质，在储存过程中，容易受水分、氧气、醛类等物质的影响，发生不可逆交联，造成软胶囊崩解溶出迟缓，严重影响产品质量，降低生物利用度。因此，近年来科学家们正在积极寻找一种有效的明胶替代产物，以期解决这些问题。目前也有大量报道，如用海藻酸钠、PVA[1]、天然树胶[2][3]、淀粉[4][5]，英国BIOPROGRESS公司的研究人员发现了一种新材料，由水溶性的可生物降解的羟甲基纤维素制成，被命名为X胶，预计有广阔的应用前景。增塑剂主要有甘油、山梨糖醇、脱水山梨糖醇等，根据药液性质可选择不同的增塑剂或者它们的混合物。

药液部分主要有三种类型：（1）药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成的澄明溶液；（2）药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表面活性剂制成澄明液体；（3）药物与植物油或植物油加非离子表面活性剂或聚乙二醇400加表面活性剂制成混悬液，但药物的粒度要小于80目。其中，以聚乙二醇类制成的药液问题较多，如药物迁移、崩解较难，中药软胶囊还存在着漏液、烂丸等困扰着软胶囊生产的诸多问题，有待进一步研究解决。另外，若药液为液体药物，pH应控制在2.5~7.5之间，否则软胶囊在贮存期间可因明胶的酸水解而泄露，强碱性可使明胶变形而影响软胶囊的溶解性。

软胶囊剂的制备方法有两种，压制法和滴制法。由压制法制成的软胶囊，中间往往有压缝，故称有缝胶丸。用滴制法制成的胶囊，呈圆形而无缝，故称无缝胶丸。滴制法制备过程如图1所示，采用明胶与油状药液为两相，通过滴丸机的双孔喷头，两相以不同的速度喷出，一定量的油状药液被定量的明胶胶液包裹后，滴入另一种不相混溶的冷却液（液体石蜡）中，液滴接触冷却液后，在表面张力的作用下，迅速收缩，形成球形，并逐渐凝固，最终形成无缝胶丸。最后，将胶丸收集，先用纱布擦拭去表面的液体石蜡，再用乙醇等易挥发的有机溶剂洗净表面残留的液体石蜡，经过干燥、目检、包装即得。

压制法有钢板模压法和旋转模压法两种。钢板模压法是首先将明胶与增塑剂、纯化水等溶解后制成的胶液平铺成半透明、厚薄均匀的胶片，然后将药液置于两块胶片之间，用钢板模压制成有缝胶丸。此法成品率较低，装量差异较大，含量均匀度较差。并且该方法为手工劳动、劳动强度大，而且产量较低，现在已经逐步由旋转模压法所取代。旋转模压法采用自动旋转轧囊机进行生产，其工作原理如图2所示。将明胶胶液配制好后，由胶液泵抽入明胶盒内，制备好的药液由药液泵抽入料斗中。开启压丸机后，明胶胶液在冷却的滚筒上流过，形成一定厚度的胶带，当两条明胶带从一对相应转动的圆柱形模具中间穿过时，料斗中的药液经过喷体，将定量的药液注入冲模模具上已呈半封闭状的胶丸内部，随着模具的相对旋转，滚模将两条胶带压合，并沿模腔外廓切断，形成完全密封的软胶囊，掉入传送带，送进转笼定型干燥装置，剩余的胶带自动切割分离。此生产方法剂量准确、产量大、物料损耗小，成品率高。

图1 滴制法工作原理图 图2 旋转模压法工作原理图

目前，软胶囊制剂在国内外发展很快。软胶囊剂作为一种新兴制剂，具有以下优点：

（1） 装量均匀准确，溶液装量精度可达1%，适合于治疗窗窄的药物。

（2） 提高药物的稳定性，保护药物不受空气和空气中的氧气和光线影响。因软胶囊完全密封，可防止挥发性药物扩散到空气中，也可防止空气中的氧对易氧化药物产生影响。另外，可在胶皮中加入一定量的遮光剂，避免光对药物产生影响。

（3） 掩盖药物不良嗅味，方便患者服用。

（4） 生物利用度较片剂、硬胶囊等常见固体口服制剂好。因软胶囊药液多为溶液状态，崩解破壳后，药物能迅速广泛地粘附于组织表面，促进吸收。一定程度上，软胶囊可与口服溶液生物等效。例如，Min[6]和Kovank[7]等的试验均证实环孢素软胶囊与环孢素口服溶液在吸收速度和程度上相似，具有生物等效性。

由于上述众多优点，近年来软胶囊的生产和应用得到了很大的发展，渐渐成为药品的主要剂型之一，具有广阔的应用前景和开发潜力。

2.2 软胶囊含水量对软胶囊质量的影响

固体口服制剂能否产生较好的药效，关键在于口服后能否快速崩解吸收。影响明胶软胶囊崩解的因素很多，例如：明胶性质、软胶囊组分、辅料来源、软胶囊所含水分、贮存时间、贮存条件等。其中，水分对软胶囊崩解溶出有很大的影响。水分越多，软胶囊越难崩解，原因是水分加速了明胶的氧化，使囊壳老化过程加快，软胶囊崩解延迟。Hakata T[8]等的研究结果表明，将软胶囊与干燥剂一块放于40℃的环境中，软胶囊崩解不会明显延长，这说明软胶囊水分会影响崩解时间的长短。周银龙[9]的研究数据表明，软胶囊含水量几乎与崩解时间成正比关系，含水量越少，崩解时间越短，说明含水量越少，生物利用度越好。另外，在Hom F.S.[10]的研究中，发现囊壳含水量越多，氧穿透性越强，而软胶囊中氧含量的增多，将对药物的稳定性产生不利影响。

综上所述，若软胶囊所含水分过高，则会延长软胶囊的崩解溶出，影响生物利用度，甚至影响药物的稳定性，因此，软胶囊中不宜含有过高的水分。但李加兴[11]等认为软胶囊含水量也不宜过低，当囊壳水分低于6%时，不仅干燥工序耗能大，而且软胶囊会很坚硬，易碎裂，不宜保存、运输和使用。李泓[12]认为软胶囊囊壳的含水量在8%~9%较合适。《中华人民共和国药典》规定，胶囊剂含水量应不低于9%。而软胶囊的含水量，关键由干燥工艺决定。

2.3 软胶囊在干燥过程中存在的主要问题

无论是用压制法还是滴制法制备的软胶囊，由于湿软胶囊表面含水量较高，产品较柔软，容易变形，并且所含水分对软胶囊产品崩解溶出具有非常大的影响。因此，刚压制出来的软胶囊均需要进行干燥。进行干燥时，首先将加工成型后的湿软胶囊，放入转笼干燥室进行定型干燥，定型后，再均匀平铺在托盘上，平铺厚度约2~3粒丸厚，然后装入小车，送入干燥隧道室进行干燥。隧道干燥室内空气经过温湿度处理后，循环使用，为对流干燥提供合理的干燥条件。

干燥为软胶囊生产的重要工序。目前，软胶囊干燥工艺中存在的主要问题是：

（1） 由于组成软胶囊囊壳的主要成分是明胶，明胶是一种由19种氨基酸构成的高分子聚合物，在高温下长期加热就会加速明胶分子中肽键的水解断裂[13]。因此，在对软胶囊进行干燥时，空气温度不宜过高，干燥强度不宜过大。正因为如此，软胶囊一般干燥周期长、耗能大，少则十几个小时，多则三四十个小时。

（2） 干燥条件不当而引起的变形、瘪丸、粘连、破裂、易碎、析晶等实际问题，严重影响了软胶囊产品的生产和质量。

（3） 干燥用的空气温湿度分布不均匀。

（4） 软胶囊干燥程度不均匀。

（5） 能耗大、能源利用不合理等问题。

存在的上述问题严重影响着软胶囊的生产和质量，对软胶囊干燥工艺的研究就显得尤为重要。然而，干燥过程是一个复杂的过程，为了研究软胶囊的干燥特性，用于制定合理的干燥工艺和干燥条件，提高产品品质，有必要先了解软胶囊干燥的热质传递机理。

2.4 软胶囊干燥过程的理论研究

软胶囊的干燥实际上是指软胶囊囊壳的干燥，而软胶囊囊壳属于众多多孔介质中的一种，多孔介质的干燥过程一般是在对流条件下进行的。从广义上讲，固体的多孔体孔隙率为零；流体的多孔体孔隙率为1；而当孔隙率介于0~1之间时，即被视为狭义上的多孔体[14]。含湿多孔介质为主要的干燥对象，为一种空间多相物质共存的组合体，其中固相部分被称为固体骨架，没有固体骨架的部分被称为孔隙，孔隙内的介质即被称为液体。

按照Luikov[15]的划分，可将干燥的含湿多孔物质分成三类：第一类为典型的胶体，干燥过程中虽然体积会发生收缩，但是弹性特性不会失去（如凝胶、琼脂等物质）；第二类为典型的毛细多孔介质，经干燥过程后，这类物质体积会发生轻微收缩，同时也会失去弹性，明显变脆，并且变得非常易碎（如沙子、木炭等物质）；第三类为胶体毛细多孔介质，这类物质兼具有上述两类物质的特性，即干燥后它们的体积会收缩，变得易脆，但弹性不会完全失去，特别是其孔壁仍会保持弹性，且吸湿后会膨胀（如绝大多数的植物组织、皮革、卡板纸等物质）。软胶囊的囊壳材料——明胶，属于第三类多孔介质。

多孔介质的对流干燥过程，是指含湿多孔介质从干燥介质中吸收热量，使物料内部所含水分受热蒸发、汽化，同时产生的蒸汽扩散到干燥介质中去，整个过程以对流的方式换热和传质，最终达到去除物料内部所含水分目的的过程[16]。因此，研究多孔介质的干燥过程，也就是主要研究多孔介质内部所含水分以对流方式的热质传递过程。

干燥是一个复杂的过程，是热量和质量两种物质传递的有机结合过程，涉及到多门学科，例如热交换理论、质交换理论、水分同物料结合形式学说、不可逆过程热力学、理化力学和流变物理学等许多学科。研究干燥理论的目的，是在深入研究物料干燥过程的微观机理基础上，通过掌握物料内部水分移动的规律，建立反映物料干燥特性的理论模型，为建立干燥条件提供理论基础。其中，物料的干燥特性，是指在干燥过程中物料表现出的各种特性，例如物料的结构变化（收缩与变形）规律、干燥速率、升温速率、质量与品质变化规律等。

刘鸿雁等[17]在对流干燥试验台上进行了明胶软胶囊干燥特性的研究实验，研究了加热空气温度、湿度、风速对干燥过程的影响规律，实验结果表明，提高加热空气的温度，虽然提高了传热速率，但干燥速率在第二降速阶段开始下降，从而导致最终含水质量分数反倒偏高；随着加热空气风速的增大，传热速率提高，干燥速率在第一降速阶段呈现加快趋势，导致软胶囊的最终含水质量分数是稍有降低；而加热空气湿度的变化，虽然对传热速率的影响很小，但随着加热空气湿度的降低，干燥速率提高，使得最终含水质量分数明显降低。

上述研究结果表明，在湿软胶囊的热质传递过程中，以质量传递为主，增加传质推动力，有利于软胶囊内部的湿分扩散，而过于增大传热推动力，反而会导致最终湿含量过高。

2.5 软胶囊干燥技术应用现状

软胶囊的干燥过程是软胶囊生产中的一个重要环节。囊壳中的大部分水分在此过程被除去。囊壳水分过多，会加速明胶氧化，使囊壳老化速度加快，导致崩解时间延长，溶出迟缓，生物利用度降低；另一方面，软胶囊在贮藏期间还容易发生霉变，遇到高温还会发生漏油、粘连和变形等现象。而囊壳水分过少，则软胶囊会变得非常坚硬、易碎，不利于储存、运输、保存和使用。因此，选择合适的干燥技术对保证软胶囊产品的生产和质量有着非常重大的意义。

目前，有部分企业采用的是中高温相结合的干燥方式。先将湿软胶囊堆放到中温室（室温）进行初步烘干，然后再放到高温室（40℃-45℃）进行高温烘干。由于囊壳的主要成分是明胶，明胶是一种由十九种氨基酸构成的高分子聚合物，在高温下长期加热会加速明胶分子中肽键的水解断裂，导致明胶结构发生变化，影响产品质量。因此，在对软胶囊进行干燥时，应以低温干燥为原则。另外，这种中、高温相结合的干燥方式得到的成品外形不够美观，不光洁，容易粘连，并且崩解溶出迟缓，存在着严重的质量隐患。

在低温低湿干燥方式中，一般传统的干燥工艺为：将刚压制好的湿软胶囊先放置于托盘上，利用工业中央空调把环境温度设置在16℃-20℃，利用大量的工业风扇，对软胶囊产品进行吹风，经过约4小时的初步定型后，将托盘上的软胶囊产品转移至履带式干燥设备上进行进一步的定型干燥。产品由履带式干燥设备的输送带送料端被输送到出料口，产品经过该阶段长时间的初步干燥工作后，表面逐渐硬化，再次将半成品转入高温烘房，烘房温度设置在35℃-50℃左右，随季节有所调整，再干燥8-16小时左右。用到了大量的工艺设备，包括：履带式定型干燥机、中央空调系统、工业风扇和高温烘房。韩海滨[18]认为，这样的干燥过程存在着一些缺陷，例如：投入的设备费用较多、不符合GMP规定、干燥效率低、时间长、工人劳动强度大、工作环境恶劣、干燥送风不均匀，导致该工序返工、流程繁琐、成品率低下等，并提出了一种新的干燥技术：梯度低温低湿干燥工艺，即采用转轮除湿设备，将干燥空气进行处理，制造出低温（16℃-20℃）、低湿（10%RH-25%RH）条件，在不同的干燥区域，形成绝对的湿度梯度，然后将湿软胶囊均匀平铺在托盘上面，静置干燥。软胶囊产品表面的水分在这种低湿环境下快速散失，散失水分随着干燥空气排出，从而达到产品定型及干燥的目的。该干燥工艺方案具有节省设备，易于达到GMP要求，干燥送风均匀、成品率高等诸多优点。但由于湿软胶囊表面含水量较高，半成品较柔软，容易变形，放置于托盘干燥过程中，容易在托盘的网格上产生压痕，外形不够美观，并且容易粘连。

于建永[19]根据软胶囊的干燥特性，阐述了一种新型的软胶囊干燥工艺和设备。它是利用热泵节能系统作为动力源，既能完成对空气的除湿，又能实现对空气加热，并且只消耗电能，不需要蒸汽源及冷源（冷冻水）。该装置利用多层输送带运送湿软胶囊，输送带的来回往复运动实现了湿软胶囊的自动翻转。输送带为网状材料，湿软胶囊从上部第一层倒入，干燥好的软胶囊从底部流出，而气流从下部送入，从上部返回动源，这样既实现了交叉流动，使气流与物料充分接触，又使物料的整体移动与空气流动形成逆向运动，有利于湿软胶囊与气流间的传热传质。

随着软胶囊生产和干燥工艺技术的进步，在上述低温低湿干燥工艺基础上，对软胶囊的干燥技术进行了改进。目前，常见的软胶囊干燥过程主要由两个阶段构成：一级干燥和二级干燥。一级干燥主要在转笼中进行，刚压制好的湿软胶囊经过传送带被传送到转笼中，湿软胶囊随着转笼不停的转动，并且在低温低湿空气中，表面的部分水分被带走，使其具有一定的硬度，在短期内不会粘连和变形。二级干燥主要在隧道中进行，经过一级干燥的软胶囊半成品平铺在托盘上，约2-3粒丸厚，装入小车，被送到干燥隧道室中进行干燥，经过低温低湿处理的空气以层流的方式通过干燥隧道，保证绝对梯度湿度的环境，直至干燥达到平衡。

现有的软胶囊干燥技术与过去的软胶囊干燥技术相比，大大的提高了软胶囊产品的质量。但是，目前，对软胶囊的干燥工艺参数的研究并不科学系统。部分学者[20]在软胶囊干燥工艺参数考察时，仅考察了温度和时间对囊壳水分的影响，并没有考虑到湿度、风速等的影响，也没有研究干燥的均匀程度和取样分布的代表性、干燥是否达到了平衡等问题。从这样的研究结果得出的控制参数是不合理，也是不够全面的，不能保证产品质量的稳定性。而有的企业在软胶囊干燥过程中，并没有意识到干燥条件对软胶囊产品质量的影响，只把囊壳水分和药液水分作为中控指标，即当囊壳水分和药液水分达到规定的质量标准时，则认为干燥过程结束，将半成品运转到下一步工序。这样盲目操作导致的结果就是：没有认识到湿软胶囊干燥过程的科学规律，将标准检验注入到产品质量中，对干燥过程没有科学、合理的控制策略，所以不能保证软胶囊生产和质量的稳定性。因此，有必要采用科学的和系统的方法研究软胶囊的干燥工艺参数，从而建立科学、可控、可行、可靠的控制策略，包证产品生产和质量的稳定性。

2.6 QbD的应用

近年来，国际上正大力提倡着一种理念，即质量源于设计（Quality by Design， QbD）,认为药品质量不是通过标准检验出来的，而是通过设计和生产赋予的。该理念将药品研发、生产科学和监管科学有机地融合为一体。与之相配套的是，美国FDA引入了问卷式审评（Question-based-Review，QbR）的申报模式，这是一种全新的质量评估模式，该模式融汇了质量源于设计的理念，从而更有利于药品生产企业提高产品质量，药品评审监管部门能对药品实施更合理有效的监管。

QbD是建立在对产品质量属性、生产工艺和产品性能充分的理解基础之上，加上科学的风险评估，确定影响产品关键质量属性的工艺参数。它的应用将更为灵活和科学，在生产过程中，申请者可以在已批准的设计空间内灵活操作，不用申请变更；对监管部门来说，希望了解工艺对产品的影响，理解变异的来源，通过评估认为企业对所有影响产品质量的关键参数都有很透彻的理解和控制，可以减少监管的频次，这就是弹性监管的概念。QbD强调通过设计提高产品质量，实现药品生产企业降低成本、监管机构弹性监管、患者获得质量更优药品的三方共赢。

实施QbD的流程一般有以下6个步骤[21]：

（1）全面分析参照药品（Reference Listed Drug, RLD）的质量概况，确定仿制药产品目标质量概况（Quality Target Product Profile，QTPP）；

（2）确定产品的关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs），包括理化性质、生物学特性及其他质量相关性质；

（3）利用风险分析工具，确定关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPPs）、起始物料属性与CQAs之间的关系；

（4）设计和进行试验，适当时可采用试验设计（Design of Experiment, DOE），通过分析实验数据来确定一个处方变量和工艺参数是否关键；

（5）建立控制策略，包括对原料药、辅料和药品质量标准以及处方变量和生产工艺的控制；

（6）工艺能力和持续改进。

实施药品QbD的目标是减少产品的变异和缺陷，并通过设计可靠的处方和生产工艺，建立与临床结果相关的质量标准，从而提高产品开发、生产效率和批准后变更的管理。

美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）积极倡导“质量源于设计”（QbD）的理念已有近10年了，虽然应用的案例并不是很多，但结果都证明QbD是有效、有用的。美国基因泰克公司前质量管理副总裁Ron Branning介绍，运用QbD，基因泰克在17个月中获得了5个产品的批准，并且有2个原定的FDA现场检查被减免了。上海医药集团把QbD的理念融入实际生产，并且有两个产品在应用QbD后成本下降。

因此，虽然QbD的应用现在还处于早期发展阶段，监管部门和各国药企公司也正在积极探索如何应用和实施。但由于其科学性和部分企业实施后的初见成效，该理念在整个制药领域中的重要性越来越受到重视。

2.7 总结

综上所述，软胶囊剂作为一种新兴剂型，由于拥有其他剂型所无法比拟的优点，其发展潜力和应用潜力正日益扩大。但是，在软胶囊干燥过程中，存在着一些问题。由于囊壳的主要成分是明胶，明胶作为一种由十八种氨基酸构成的高分子聚合物，在40℃以上长期加热会加速明胶分子中肽键的水解断裂，导致明胶结构发生变化，因此，在对软胶囊进行干燥时，应以低温干燥为原则。并且软胶囊在高温时容易粘连成团，严重影响产品的质量。而软胶囊中所含水分对产品质量具有显著的影响，软胶囊所含水分越多，将使囊壳老化过程加快，软胶囊将越难崩解；软胶囊含水量也不宜过低，当囊壳水分低于6%时，不仅干燥工序耗能大，而且软胶囊会很坚硬、易碎裂，不宜保存、运输和使用。干燥为除去水分的关键工序，因此，有必要研究软胶囊的干燥工艺，减少其对产品质量的影响。

本文将采用国际上正大力提倡的QbD理念，按照QbD的研究模式去研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，以期建立合理的控制策略，保证布洛芬软胶囊产品生产和质量的稳定性和可控性。

首先，我们将对参照药品（RLD）进行全面的质量分析，确定仿制药布洛芬软胶囊的目标产品质量概况（QTPP），并在此基础上对关键质量属性（CQAs）进行评估，指出可能受干燥工艺影响的关键质量属性，并将其作为干燥工艺研究的重要评估标准。然后，通过对现有几种干燥技术的分析，结合车间现有设备，优选一种较为成熟可控的干燥工艺流程。随后，初步评估干燥工艺参数对产品关键质量属性（CQAs）影响的风险。最后，通过试验设计（DOE）进一步确定关键工艺参数（CPPs）及最佳干燥工艺，并对结果进行验证，最终根据这些研究内容建立干燥工艺的控制策略，从而使风险降低。

第3章 研究方法与结果

3.1 参照药品分析

3.1.1 临床

参照药品（RLD）为品牌ADVIL LIQUI-GELS软胶囊，规格为200mg，于1995年在美国获得批准（NDA 020402），有解热抗炎镇痛的作用。参照药品药液为澄清溶液，每日最大给药剂量为400mg，每次一粒，一天两次，用水送服。

3.1.2 药代动力学[22]

Advil口服给药后吸收良好。服药后1.2~2.1小时血药浓度达峰值，一次给药后半衰期一般为1.82小时，服药后5小时关节液浓度与血药浓度相等，以后的12小时内关节液浓度高于血浆浓度。本品在肝内代谢，60%~90%经肾由尿排出，100%于24小时内排出，其中约1%为原形物，一部分随粪便排出。与食物同服时吸收减慢，但吸收量不减少。与含铝和镁的抗酸药同服不影响吸收，血浆蛋白结合率为99%。

3.1.3 药物释放

布洛芬溶解度低、渗透性高，按BCS系统分类，属于第类化合物。这类化合物的药物释放往往成为体内吸收的限速步骤。因此，需要对参照药品的溶出度进行充分的研究。我们采用了FDA溶出度方法数据库中针对该产品推荐的溶出度测定方法：第一法（篮法），转速为150rpm，溶出介质为900mL的pH7.2的磷酸盐缓冲液，溶出介质温度保持在37±0.5℃，取样时间点为5min、10min、20min和30min。药物浓度通过紫外分光光度法（UV）进行测定，检测波长为264nm。同时也考察了参照药品在0.1N HCl和pH4.5的醋酸盐缓冲液中的溶出曲线。由于药液在这两种介质中的溶解度较低（<0.1mg/mL），不满足溶出度测定的漏槽条件，因此，分别加入了0.1%的十二烷基硫酸钠硫酸钠（SDS）溶液，药液在这两种介质中的溶解度分别为2.8mg/mL和3.2mg/mL，满足漏槽条件。参照药品在这三种介质中的溶出曲线结果如表1和图3所示，可以看出，参照药品在这三种不同pH介质中均呈快速溶出。

表1 布洛芬软胶囊（ADVIL LIQUI-GELS，200mg）溶出度结果

图3. 布洛芬软胶囊（ADVIL LIQUI-GELS，200mg）溶出曲线

3.1.4 理化性质

表2归纳总结了参照药品的理化性质，其中水分、溶出度、含量和有关物质均为接近失效期产品的测定结果。

表2 品牌ADVIL LIQUI-GELS软胶囊-200mg的理化性质

3.2 仿制药药品的目标产品的质量概况

根据品牌药的临床和药代动力学特点及它的体外溶出度和理化特性，确定了仿制药布洛芬软胶囊-200mg的目标产品质量概况（QTPP），见表3。

表3 仿制药布洛芬软胶囊-200mg的目标产品质量概况（QTPP）

表4总结了仿制药布洛芬软胶囊的质量属性，并指明哪些质量属性归类于药品关键质量属性（CQAs）中。对于该产品，囊壳水分和药液水分被确认为有可能受到干燥工艺影响的关键质量属性（CQAs），因此，在随后的干燥工艺开发研究中将对这些属性进行详细的研究和讨论。

另一方面，那些不太可能受干燥工艺影响的关键质量属性（CQAs），包括鉴别、含量均匀度、溶出度、含量、有关物质和微生物限度，将不会在干燥工艺研究中进行详细的讨论。然而，这些关键质量属性（CQAs）仍然是目标产品质量概况（QTPP）的目标要素，仍需通过处方和其他工艺研究及良好的药品质量体系和控制策略来保证。

表4 仿制药布洛芬软胶囊-200mg的关键质量属性

*：干燥工艺不太可能影响到的关键质量属性（CQA）。因此，该关键质量属性（CQA）将不会在随后的风险评估和干燥工艺研究部分进行详细研究和讨论。

3.3 干燥工艺流程的确定

文献报道了几种常见的软胶囊干燥工艺，并对它们进行了分析。其中，传统的干燥工艺优点为干燥能力大、操作简单、清洗方便、设备维护简单，缺点为软胶囊粘连现象严重、干燥不均匀、干燥室温度不易控制、经常的人为操作不符合GMP和导致撒料、能耗大、噪音大、工作环境差；早期的除湿干燥工艺缺点为空气循环系统不合理、空气温湿度分布不合理、干燥不均匀、干燥周期长、能源利用不合理；履带式箱体干燥工艺相对于以前的干燥工艺有很大的改进，实现了低温低湿、快速干燥，同时也降低了工人劳动强度，但生产实践中仍然存在一些缺陷：清场时拆卸不锈钢网履带繁琐、履带容易出现跑偏、扩容能力有限、要求样品含水量高等[23]。韩海滨[18]采用转轮除湿设备，将干燥空气进行处理，制造出低温（16℃-20℃）、低湿（10%RH-25%RH）条件，在不同的干燥区域，形成绝对的湿度梯度，然后将湿软胶囊均匀平铺在托盘上面，静置干燥。软胶囊产品表面的水分在这种低湿环境下快速散失，散失水分随着干燥空气排出，从而达到产品定型及干燥的目的。

目前，软胶囊干燥工艺多采用的是在低温低湿条件下通风干燥的技术。软胶囊产品在刚压制完毕后，由于表面含水量较高导致半成品较柔软，易受外力和高温影响而变形。所以，一般压制后，需要采用低温定型的方法，使产品表面胶皮硬度提高，保证软胶囊形成初步形态，一般采用的方法为转笼干燥法。经压制后得到的软胶囊经过传送带被送入转笼，转笼置于不锈钢基座上，基座与转笼的接触面具有很多通风孔，经过温湿度处理后的空气以一定的流速通过这些孔送入转笼，用于干燥软胶囊，同时，转笼以一定的速度匀速转动，避免软胶囊因为互相挤压而粘连成团，同时增大软胶囊与干燥空气的接触面积。此为一级干燥阶段，转笼装置见图4。转笼转动一段时间后，将定型好的软胶囊倒入接料斗，接着，操作人员把软胶囊均匀分布放置在托盘上，约2~3粒丸厚，将托盘放入小车，小车推入隧道干燥室。在隧道干燥室墙体的一侧装有布风器，经过温湿度处理后的空气以一定的流速流入，平行通过小车后，从墙体另一侧的回风口流出，经过处理后循环使用。此为二级干燥阶段，隧道干燥装置见图5。该方法的优点是易达到GMP要求、低温低湿干燥、干燥较为均匀、适合大生产，但不足之处为干燥周期长、能耗大。

目前大生产中采用较多的是在低温低湿条件下通风干燥的技术，在现有的几种干燥技术中，属于较优。虽然有文献报道[19]可采用特制的干燥机达到快速有效干燥，但在大生产中应用不多。考虑到大生产能力和车间现有设备，确定布洛芬软胶囊采用在低温低湿条件下通风干燥的技术。

图4：转笼干燥装置 图5：隧道干燥装置

3.4 影响CQAs的干燥工艺参数的初始风险评估

明胶软胶囊的干燥特性[17]研究表明，在湿软胶囊的热质传递过程中，以内部的质量传递为主，增加传质推动力，有利于软胶囊内部的湿分扩散，而过于增大传热推动力，反而会导致最终湿含量过高。干燥工艺中涉及到的参数有：转笼温度、转笼湿度、转笼风速、转笼转速、装料水平、转动时间、隧道温度、隧道湿度、隧道风速、翻丸频率、平铺厚度。在评价这些工艺参数对产品质量的风险时，采用了打分的方法，结果见表5。

表5 影响CQAs的工艺参数及其风险

表中，10分——风险不可接受，需要进一步研究以降低风险

7分——风险可接受，可能需要进一步研究以降低风险

3分——广泛接受的风险，无需进一步研究

由上表可见，隧道湿度和隧道风速对产品质量的影响风险最高，转笼湿度、转笼风速、装料水平和转动时间对产品质量的影响风险为中度，其它工艺参数对产品质量的影响为低风险。

分数为10分和7分的工艺参数需要进行进一步风险评估，以降低干燥工艺对产品质量影响的风险。对所有可能影响产品质量属性的工艺参数进行评估并不可行，因此，基于现有的理解，分数为3分的工艺参数被设为经验值。

3.5 通过试验设计（DOE）确定关键工艺参数（CPPs）及最佳干燥工艺

3.5.1 一级干燥阶段

在一级干燥阶段，主要目的是去除少部分水分，使湿软胶囊具有一定的硬度，避免在托盘中静置干燥的过程中变形、粘连或破裂。湿软胶囊从转笼出来后流入接料斗，在工人将其转移到托盘中还需要一段时间，一般不超过30min，经过一级干燥后的湿软胶囊应能保证在这段时间的堆积过程中，外观保持完好，不变形、粘连和破裂。因此，这个阶段的工艺参数考察，主要以经一级干燥后的软胶囊在接料斗的30min堆积存放后外观仍保持完好为评价指标，满分为10分，出现变形、粘连、破裂任意一项，扣3分，出现两项则扣6分，依此类推，分值大为好。

在一级干燥过程中，转笼湿度、转笼风速、转动时间和装料水平被认为是中度风险，需要通过试验去考察它们对产品质量的影响程度，预测最佳工艺参数。其中，装料水平不一致时，需要的干燥时间不一样，需要考虑它们之间的交互作用。这些作用的影响采用了4因素2水平的正交设计表L8(27)进行考察。试验设备为北京惠神公司的HSR-100软胶囊机，一级干燥（即转笼干燥）装置与大生产设备原理相同，二级干燥（即隧道干燥）试验在生产车间进行。试验规模为3kg，相当于布洛芬软胶囊1.5万粒，共八批。

表6 影响布洛芬软胶囊一级干燥效果的4因素2水平

表7 布洛芬软胶囊一级干燥正交表

由表7可以看出，极差分析结果RA>RC=RD=R C×D >RB，表明A（转笼湿度）为主要因素，C（转动时间）、D（装料水平）为重要因素，C×D为重要交互作用。由于A>A， B=B， C>C， D>D，表明A1比A2水平好、B1与B2水平相当，C2水平比C1水平好，D1比D2水平好。C1与D1搭配的试验为1、2号，试验结果的平均数为（10+7）/2=8.5，类似得C1与D2、C2与D1、C2与D2搭配时的平均数分别为5.5、8.5、8.5，将其写为如表8所示的二元表。优选交互作用的搭配可为：C1D1、C2D1、C2D2。

表8 布洛芬软胶囊一级干燥二元表

综上所述，C、D因素搭配可取C1D1、C2D1和C2D2，A因素取A1，根据实际，B因素取B1，以降低能耗，故最佳一级干燥工艺为A1 B1 C1D1、A1 B1C2D1和A1 B1C2D2。即转笼湿度为10%RH，转笼风速为1m/s，装料水平为30%时，转动时间可为2小时或3小时，当装料水平为50%时，转动时间应不少于3小时。

3.5.2 二级干燥阶段

二级干燥阶段主要是除去湿软胶囊中的大部分水分，为影响产品关键质量属性（CQAs）的关键工序，干燥条件不当，会造成软胶囊变形、瘪丸、粘连、破裂、易碎、析晶、水分不合格等问题。

在影响CQAs的干燥工艺参数的初始风险评估中，认为二级干燥过程中，隧道湿度和隧道风速对产品质量影响的风险不可接受，需要进一步研究以降低风险，其它工艺参数对产品质量影响的风险较低，可设为经验值。在研究过程中，采用了单因素考察法，分别考察隧道湿度和隧道风速对软胶囊水分的影响。

3.5.2.1 隧道湿度对软胶囊水分的影响

将定形好的软胶囊（批号：001）均匀平铺在托盘中，平铺厚度约2~3粒，设置隧道室温度为25℃，风速设置为1.5m/s，湿度分别设置为10%RH、20%RH和30%RH。0-8小时内每2小时翻丸一次，以后每4小时翻丸一次。取样检测药液和囊壳的水分，每4小时检测一次，直至干燥达到平衡。

表9 10%RH湿度对软胶囊水分的影响

表10 20%RH湿度对软胶囊水分的影响

表11 30%RH湿度对软胶囊水分的影响

图6 不同湿度对药液水分的影响

图7 不同湿度对囊壳水分的影响

由以上数据和图表可以看出，不同湿度对软胶囊药液最终水分和囊壳最终水分影响较大，当湿度为10%RH时，药液最终水分为2.1%，已有析晶现象出现；当湿度为30%RH时，囊壳最终水分为9.8%，对产品溶出存在影响；当湿度为20%RH时，软胶囊药液最终水分为2.5%，囊壳最终水分为8.4%，符合要求。因此，选择湿度为20%RH。

3.5.2.2 隧道风速对软胶囊水分的影响

将定形好的软胶囊（批号：001）均匀平铺在托盘中，平铺厚度约2~3粒，设置隧道室温度为25℃，湿度设置为20%RH，风速分别设置为1.0m/s、1.5m/s和2.0m/s。0-8小时内每2小时翻丸一次，以后每4小时翻丸一次。取样检测药液和囊壳的水分，每4小时检测一次，直至干燥达到平衡。

表12 1.0m/s风速对软胶囊水分的影响

表13 1.5 m/s风速对软胶囊水分的影响

表14 2.0 m/s风速对软胶囊水分的影响

图8 不同风速对药液水分的影响

图9 不同风速对囊壳水分的影响

由以上数据和图表可以看出，不同风速对软胶囊药液最终水分和囊壳最终水分影响较小，当风速增大时，软胶囊水分略有降低。风速为1.0m/s和1.5m/s时，药液水分和囊壳水分均符合要求，而当风速为2.0m/s时，药液水分为2.4%，靠近临界值2.3%，风险较大。为了降低能耗，可选择风速为1.0m/s。

3.5.3 结果验证

通过上述试验设计，筛选出了一、二级干燥阶段的最佳工艺参数，如下表所示：

表15 最佳干燥工艺参数

采用此干燥工艺，压制3批软胶囊（批号：101、102、103，规模10000粒）进行干燥，结果如下。

表16 一级干燥效果—外观

表17 二级干燥效果—水分

图10 三批验证布洛芬软胶囊的药液水分

图11 三批验证布洛芬软胶囊的囊壳水分

由以上图表可以看出，采用筛选出的干燥工艺参数干燥的3批软胶囊，干燥达到平衡时，药液水分和囊壳水分均符合要求，外观良好，满足产品质量要求，为可行的干燥工艺参数。

3.6 控制策略

基于以上研究，一级干燥阶段中转笼湿度为主要因素，转动时间和装料水平为重要因素，装料水平×转动时间为重要交互作用，应控制转笼湿度为10%RH，当装料水平为50%时，转动时间不得少于3小时；转笼风速对产品质量的影响较低，控制在3.0m/s即可；其他参数对产品质量影响的风险较低，根据经验值即可控制。二级干燥阶段中湿度对产品质量影响的风险较高，应该加以控制，湿度应为20%RH；风速对软胶囊最终含水量影响较低，为了降低能耗，可设置为1.0m/s；其他参数对产品质量影响的风险较低，根据经验值即可控制。另外，应在干燥过程中监测囊壳水分和药液水分，当水分达到平衡且在合格范围内时，干燥结束。

为对干燥工艺持续改进，应在商业化生产中，积累大量的干燥数据，考察产品质量的变化趋势，对控制策略进行调整。

第4章 小结与讨论

4.1小结

本文采用QbD的理念，研究了布洛芬软胶囊的干燥工艺。按照QbD研究的模式，本文首先对参照药品（RLD）进行了分析，确定了仿制药布洛芬软胶囊的目标产品质量概况（QTPP），在此基础上对关键质量属性（CQAs）进行了评估，指出了可能受干燥工艺影响的关键质量属性，即囊壳水分和药液水分，并将其作为干燥工艺研究的重要评估标准。然后，通过对现有几种干燥技术的分析，结合车间现有设备，优选了一种较为成熟可控的干燥工艺流程，即在低温低湿条件下通风干燥。随后，初步评估了干燥工艺参数对产品关键质量属性（CQAs）影响的风险。认为隧道湿度和隧道风速对产品质量影响的风险不可接受，需要进一步研究以降低风险；转笼湿度、转笼风速、装料水平和转动时间对产品质量影响的风险可接受，可能需要进一步研究以降低风险；其它工艺参数对产品质量影响的风险能广泛接受，无需进一步研究。最后，通过试验设计（DOE）进一步确定了关键工艺参数（CPPs）及最佳干燥工艺，并对结果进行验证。最终根据这些研究内容建立了干燥工艺的控制策略，从而使风险降低。

本文研究表明，QbD建立在对产品及工艺的充分理解之上，通过风险评估与控制，将质量赋予设计之中。本文采用QbD理念研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，得到了科学、可行、可控的控制策略，保证了产品质量。

4.2讨论

4.2.1把中控指标由水分测定变成硬度测定在大生产中将更为便捷

本文设定的中控指标为药液水分和囊壳水分，用于评价布洛芬软胶囊干燥过程是否结束，半成品是否可以进入下一工序。但在商业化大生产中，具有一定的局限性。

第一，为了判断干燥过程是否结束，需要在干燥后期频繁的测定布洛芬软胶囊的药液水分和囊壳水分，直至水分达到平衡，并且符合设定的质量标准。但水分测定过程费时费力，需要QC专业人员操作，浪费了大量的人力和物力，并不方便快捷。

第二，在商业化大生产过程中，为了保证生产环境符合GMP，应尽量避免在车间进行带有化学有机试剂的实验。而药液水分和囊壳水分测定中需要用到甲醇、乙醚等有机试剂，所以测定过程最好应在QC实验室进行。测定前，需要先从车间取样，取样后的样品被放置于自封袋中，然后拿到QC实验室进行分析。QC实验室和车间所处环境温湿度并不一样，样品所处温湿度环境发生了变化，布洛芬软胶囊所含水分随着环境的变化也会发生微小变化。因此，测得值与真实值之间可能会存在偏差。而我们在研究过程中，为了保证测得值的真实性，在车间实验室测定水分，温湿度环境与干燥室相同，实验结果可靠。

已知软胶囊水分和硬度之间具有关联性，如果建立他们之间的相关性，将中控指标由水分测定改为硬度测定，用于指导生产，将更为方便快捷。硬度测定过程简单可控，一般生产人员即可操作。该测定项目属于物理性质测定，不需要用到有机化学等试剂，在车间即可操作，并且整个测定过程一般只需要约1分钟，非常方便快速。

由于本文研究内容有限，为了商业化大生产过程中中控方便快捷，软胶囊水分和硬度之间的相关性有待进一步研究。

4.2.2干燥均匀度和取样分布还有待进一步研究

一个产品的工艺的确定，一般需要经过以下四个阶段：工艺研究、工艺放大、工艺确认和工艺验证。工艺研究主要在实验室进行，目的是考察工艺过程各主要环节对产品质量的影响，根据剂型及药物特点选择有代表性的检查项目作为考察指标，根据工艺过程各环节的考察结果，分析工艺过程中影响制剂质量的关键环节，确定关键工艺参数的控制指标和范围，以及需要中控的项目。工艺放大是为保证实验室制备技术能向工业化生产转移，需要找出前期研究的制备工艺与生产工艺之间的差别，包括生产设备方面（设计原理及操作原理）存在的差别，如这些差别可能影响制剂的性能，则需要适当调整或改进。工艺放大可以和工艺确认合并在一起进行评估。工艺确认是为了检测任何在生产中可能会出现的问题，以便在生产申报批之前解决这些问题。工艺验证是收集并评估从确定商业化生产工艺阶段一直到生产的所有数据，用这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。

本论文为工艺研究阶段，旨在采用QbD的理念研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，找出所有对产品质量有影响的关键工艺参数，从而建立控制策略，以期保证产品质量稳定。布洛芬软胶囊的干燥过程主要分为两个阶段：一级干燥和二级干燥。在本文研究中，一级干燥过程研究在实验室进行，采用的实验设备为北京惠神公司的HSR-100软胶囊机，转笼干燥装置与大生产设备原理相同，试验规模为3kg，相当于布洛芬软胶囊1.5万粒。二级干燥过程研究在车间进行，将经过一级干燥后的软胶囊均匀平铺在托盘上进行二级干燥，试验规模约为1.5万粒，共占托盘4个，小车1个。

而一般大生产商业规模在50万粒左右，需要托盘约125个，小车约10个。本次研究规模与之相比较小。由于本文研究样本量较小，取样检测的样品一般能代表整批产品的质量。但是在商业化大生产规模中，由于样本量较大，取样检测的样品需要考虑是否能反映整批产品的质量。为了保证检测样品的代表性，如何取样、取样分布、取样量是多少等都需要在工艺放大过程中进行考察和验证。

参考文献

[1] Oppenheim R C. Non-gelatin based capsules. WO: 03009832, 2003-02-06

[2] Gennadios A. Gum acacia substituted soft gelatin capsules. US:6193999, 2001-02-27

[3] Gennadios A. Non-gelatin substitutes for oral delivery capsules, their composition and process of manufacture. US:6214376, 2001-04-10

[4] Laba D. Gambino J. Flexible gelatin free encapsulation material useful for pharmaceuticals paint balls and other formulation. US:6210709, 2000-09-27

[5] Cilleland G M. Turner J L. Patton P A. et al. Highly flexible starch-based films. US:6528088, 2003-03-04

[6] Min D I. Bioavailability and patient acceptance of cyclosporine soft gelatin capsules in renal allograft recipients. Ann Pharmacother, 1992, 26(2): 175~179

[7] Kovarik J M. Bioequivalence of soft gelatin capsules and oral solution of a new cyclosporine formulation. Pharmacotherapy, 1993, 13(6):613~617

[8] Hakata T. Hirano H. Stao H. Effect of desiccating agents on disintegration time of soft gelatin capsules. Yakuzaigaku, 1992, (52):99~105

[9] 周银龙，软胶囊的生物利用度和崩解，中国药学杂志，1993,28（7）：427~430

[10] Hom F S. Miskel J J, Oral dosage form design and its influence on dissolution dates for series of drugs. J Pharm Sci, 1970,59(6):827~832

[11] 李加兴，陈双平，秦轶，加工储存条件对猕猴桃籽油软胶囊崩解时限的影响，吉首大学学报，2006,27（2）：111~114

[12] 李泓，中药软胶囊质量控制及发展方向，中医药学刊，2006，24（6）：1144

[13] 郑俊民，药用高分子材料学，北京：中国医药科技出版社，2002

[14] 施明恒，多孔介质传热传质研究的进展与展望，中国科学基金，1995（1）：29-32

[15] Luikov AV, Drying Theory, Moscow: Energia, 1986

[16] 林瑞泰，多孔介质传热传质引论，北京：科学出版社，1995

[17] 刘鸿雁，王一平，朱丽，张及瑞，明胶软胶囊干燥特性的研究，化学工程，2006,34（9）：5-8

[18] 韩海滨，低温低湿干燥在软胶囊产品定型干燥中的应用，厦门科技，2008（3）：18-20

[19] 于建勇，软胶囊（丸）干燥工艺的革新，医药工程设计，1999（2）：38-40

[20] 陈静，软胶囊剂的胶皮处方和制剂工艺参数研究，新疆医科大学：硕士论文，2007

[21] Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate – Release Dosage Forms, 2012

[22] 魏丽娟，复方布洛芬软胶囊生产工艺及质量标准研究，天津大学：硕士论文，2005

[23] 陈喜生，王晓静，邱远望，软胶囊干燥工艺的探讨，海峡药学，2007,19（6）：37-39

附 录

中英文缩略词对照表

本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/c9cc514750e2524de4187e75.html