第２７卷第３期２００９年６月实验与检验医学ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬＡＮＤＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹＭＥＤＩＣＩＮＥ・２９７・Ｖ０１．２７Ｎｏ．３Ｆｅｂ．２００９整合子介导超广谱ｐ一内酰胺酶的研究进展陈体综述，伍勇审校（中南大学湘雅三医院检验科，湖南长沙４１００１３）中图分类号Ｒ４４６．５．Ｑ９３９．９２文献标识码ｃ文章编号１６７４－－１１２９（２００９）０３－０２９７—０４［玉西匮幽蕴ｉ囊五！鱼盈卫蛰：２煎趣通垒￡］超广谱１３一内酰胺酶（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ—ｓｐｅｃｔｒｕｍＢ—ｌａｃｔａｍａｓｅｓ，ＥＳＢＬｓ）是以肠杆菌科菌为代表的革兰阴性细菌对Ｂ一内酰胺类抗生素耐药的主要原因之一。近年来肠杆菌科细菌中的ＥＳＢＩ＿ｓ检出率不断增加．朱惠莉…等检测发现大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中ＥＳＢＬｓ发生率分别为４８．５％和４７．５％．产ＥＳＢＬｓ已成为医院感染和多重耐药出现的主要原因．传统的观念认为．耐药基因是通过质粒和转座子水平传递．而１９８９年Ｓｔｏｋｅｓ和Ｈａｌｌ首次提出整合子的概念｜２Ｉ．为细菌耐药机制的研究开辟了新的领域。细菌通过整合子一基因盒系统在整合酶的作用下识别和捕获外来耐药基因１３１．并在位于整合子上游的启动子作用下得以表达，使细菌具有耐药性１４１。目前发现的细菌整合子携带的耐药基因有７０余种阁．其中包括一些被整合在整合子上的ＥＳＢ／＿ｓ基冈．说明整合子与产ＥＳＢＬｓ菌的耐药性密切相关。１ＥＳＢＬｓ的性质和类型ＥＳＢＬｓ属于Ｂ一内酰胺酶的２ｂｅ亚组ｌｅ袖代表ｂｒｏａｄ，能够水解青霉素类和头孢菌素类的广谱Ｂ一内酰胺酶，ｅ代表ｅｘ．ｔｅｎｄｅｄ，２ｂｅ的哑型，能水解单氨酰菌素和第三代头孢菌素１，是细菌对抗生素耐药的主要机制．并能被１３一内酰胺酶抑制剂如克拉维酸所抑制。产ＥＳＢＬｓ的革兰阴性杆菌主要见于大肠埃希荫和克雷伯菌．尚未发现革兰阳性菌产ＥＳＢ凹。目前发现的ＥＳＢＬｓ型别已有数百种．人们普遍按照遗传学来源进行分类。ＴＥＭ型ＥＳＢＬｓ是最初发现于一株大肠埃希菌．由于携带该菌种的患者叫Ｔｅｍｏｎｉｅｍ而得名。ＳＨＶ则是“去巯基”（ＳｕｌｐｈｙｄｒｙｌＶａｒｉａｂｌｅ）的缩写。ＴＥＭ—ｌ、ＴＥＭ一２和ＳＨＶ—ｌ都是广谱岱一内酰胺酶，可由一个或多个氨基酸的改变转变为ＥＳ．ＢＬｓ。ＴＥＭ型ＥＳＢＬｓ数量很多．已发现１００多种．ＳＨＶ型也有２０多种．这些酶的活性中心均有丝氨酸残基。大部分ＥＳ．ＢＩＪｓ是ＴＥＭ和ＳＨＶ的衍生物．是这些酶活性中心部位附近的一个或多个位点氨基酸突变所致。ＴＥＭ—ｌ型是革兰阴性菌中争为常见的Ｂ一内酰胺酶，在氨苄西林耐药的大肠埃希菌中ｎ６的菌株是由于产生了ＴＥＭ—ｌ１８１。ＴＥＭ－２型与，ＩＥＭ一１趔彳钍比，只是３９位氨基酸残摹发生了ｓｅ—Ｌｖｓ的突变，而二学生｛一特性几乎完全一致。ＳＨＶ—ｌ既可由染色体介导也可由质粒介导。主要引起细菌对青霉素类的耐药册。ＣＴＸ—Ｍ型ＥＳＢＬｓ是一类新型的非ＴＥＭ和非ＳＩ－ＩＶ型ＥＳＢＬｓ，这类酶对头孢噻肟、头孢曲松、氨曲南耐药，而对头孢・综述・他定和哑胺培南敏感。此外．对他佐巴坦敏感。对舒巴坦和克拉维酸耐药是所有ＣＴＸ—Ｍ型酶的一个特点．产ＣＴＸ—Ｍ型ＥＳＢＬｓ的菌株已经在世界各地被发现．其中ＣＴＸ—Ｍ一３型在肠杆菌科中最为常见．是目前最广泛的ＣＴＸ—Ｍ型ＥＳＢＬｓ。ＣＴＸ—Ｍ型酶与７Ｉ＇ＥＭ和ＳＨＶ型酶的关系并不密切．仅有约４０％的同源性旧。ＯＸＡ型ＥＳＢＬｓ对苯唑西林和邻氯西林的水解活性高，不被克拉维酸所抑制（ｏｘａ一１８例外）。ＯＸＡ基冈主要位于质粒和整合子上．现已发现的ＯＸＡ酶有３０多种．其中ＯＸＡ型ＥＳＥ｝Ｌｓ就有１０多种，各类酶之问的同源性低．大多ＯＸＡ型ＥＳＢＬｓ由ＯＸＡ一１０衍生而来。还有一些不明来源的ＥＳＢＬｓ家族。这部分ＥＳＢＬｓ相互之间以及与ＴＥＭ、ＳＨＶ、ＣＴＸ—Ｍ和ＯＸＡ型之间的同源性都低．很少出现亚型。如ＰＥＲ一１，ＰＥＲ一２、ＶＥＢ一１、ＣＥＭ—ｌ、ＴＬＡ—ｌ、ＳＦＯ—ｌ、ＧＥＳ—ｌ等等。２整合子的结构和分类整合子是细菌特别是革兰阴性菌中一种能够识别并捕捉移动性基因盒．具有位点特异性的基因重组系统。整合子本身无法移动，但常出现在转座子、接合性质粒、噬菌体或细菌染色体上…１。共同作为自身移动的载体．介导耐药基因在不同细菌种属间传播。整合子大小为８００—３９００ｂｐ．包括两端高度保守片断和中间的可变区．５’端为高度保守的核心区．是编码ＤＮＡ整合酶基因（ｉｎｔｌ）．并包括２个重组位点ａｔｔＩ和ａｔｔＣ及１个肩动子Ｐ。整合酶负责催化基因盒ａｔｔＩ和ａｕＣ上的整合和切除。３’保守末端为５９碱基元件（ｂａｓｅｅｌｅｍｅｎｔ５９ｂｅ）１１２１，可变Ⅸ含有１个或多个外来插入的基因盒。基因盒是较小的、可独立移动的ＤＮＡ片断．常以环形结构独立存在．只有被整合子捕获并整合后才能进行转录。不同基因盒的结构和功能不同．但基本结构均为＿个开放阅读框ＯＲＦ和一个短的同文序列ａｔｔＣ。基因盒的基因多为抗菌药物的耐药基因并通过整合子的位点特异性基闪重组机制．将多种耐药基因组装在一起．使其耐药基因发生扩散。已发现的整合子根据整合酶摹因的不同被分为６类．整合酶属于酪氨酸整合酶家族．目前对Ｉ、Ⅱ、Ⅲ类酶整合子的研究比较多．并已被证明与细菌的耐药性有关。Ｉ类整合子在临床耐药中最常见旧，与Ｔｎ２１转座子家族有关．３’保守片断含三个开放阅读框（ＯｎＦ３：季铵盐化合物和溴乙锭的耐药基因（ｑａｃＥＡ１），磺胺耐药基因（ｓｕｌＩ），功能不明的ＯＲＦ５１－＇ｑ。某些基因３’端的插入和删除使其在序列上存在不同的差异．可万方数据
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