狼疮性肾炎治疗争议，中国证据“亮了”! - 广东医科大学副校长余

狼疮性肾炎治疗争议，中国证据“亮了”！ ——广东医科大学副校长余学清教授谈国际LN治疗最新进展

文/图 《中国医药科学》苏 暄

【期刊名称】中国医药科学

【年(卷),期】2017(007)019

【总页数】5

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最常见和最严重的并发症之一，其发病机制尚不完全明确。其特征是有明显的家族聚集性，其中一级亲属发病率最高，提示遗传易感性在LN的发病及疾病进展过程中意义重大。此外，LN患者临床及病理表现多样，治疗反应个体差异大，缺乏疾病特异性治疗药物，LN早期干预是否对患者预后更好？余学清教授为代表的中国肾脏病专家正在通过收集和分析临床证据，带领国内多中心研究人员向国际指南提出了不同的思考，向世界发出最强的“中国声音”。

日前，在2017中国免疫学会临床免疫分会年会上，余学清教授作了狼疮性肾炎治疗进展与争议的中国证据的讲座。2011年余学清教授团队在《美国肾脏病学会杂志》（Am J Kidney Dis）报道了一项非劣效性﹑多中心﹑随机对照临床研究。这项81例中国人群中口服他克莫司（TAC）对比静脉注射环磷酰胺（CTX）治疗活动性狼疮性肾炎的研究结果显示，亚洲人群尤其是中国汉族人的自然反应率和完全缓解率明显高于非裔美国人和非洲裔加勒比人。经6个月诱导治疗后，他克莫司组比环磷酰胺组获得了更高的完全缓解率和反应的高累积概率（52.4% vs 38.5%和90.5%vs 82.1%），但差异无统计学意义（对数秩检验，P=0.2，P=0.7）。即使是调整基线蛋白尿（蛋白排泄率0.01与0.23 g/d，P=0.02），他克莫司与静脉注射环磷酰胺治疗的患者在治疗第一个月后的蛋白尿（log转换）显著下降。治疗组的血清肌酐水平和估计肾小球滤过率无显著差异，但他克莫司组的白细胞减少和胃肠道症状等不良反应较少。

2005年，Alarcón-Segovia等在《关节炎与风湿病》（Arthritis & Rheum）杂志报道，系统性红斑狼疮（SLE）有明显的家族聚集性。一级亲属的患病率（父母或子女2.7%﹑兄弟姐妹2.9%）高于二级亲属（姨妈﹑叔叔﹑侄子/外甥﹑侄女/外甥女患病率1.95%）和三级亲属（堂兄弟姐妹或表兄弟姐妹患病率1.1%）的患病率，因此即使无法断言SLE是遗传性疾病，至少可以确定其具有高度遗传易感性和家族聚集性。

在一系列的全基因组关联研究（Genome Wide Association Studies,GWAS）结果显示，在亚洲人群找到了15个SLE变异位点，欧洲人群只找到5个SLE变异位点。Hom G等2008年发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的文章，报道了GWAS曼哈顿散点图（Manhattan Plot）显示的5个欧洲人群SLE变异位点：STAT4﹑HLA﹑IFR5﹑BLK﹑ITGAM-ITGAX（发现阶段样本量为1311病例/3340对照，验证阶段样本量为793病例/857对照）。美国国家人类基因组研究所（NHGRI）发表了SLE易感基因研究现状，10篇主要组织相容性复合体区，90%是非编码变异，3%是低频和罕见变异，共解释不超过20%的表型差异，需要更好的方法来找到更多的易感基因。

余学清教授团队通过新一代测序技术，对1331例经肾穿刺活检证实的LN患者和1296例正常对照组，对整个主要组织相容性复合体（MHC）区域进行细致全貌的深度捕获测序，发现了5个MHC与LN独立相关的易感位点，且均为功能性位点：DRB1 11AA﹑DQB1 45AA﹑A156AA﹑DPB1 76AA﹑PRRC2A（错 义突 变，rs114580964）；DRB1 11AA与 DQB1 45AA能解释大部分DRB1-DQA1-DQB1的关联信号；非MHC免疫基因也有4个基因的5个SNPs与LN显著相关：ANKS1A（rs41270044）﹑STAT4（rs1517351）﹑TNFAIP3（rs2230926）﹑CD4（rs16932921）﹑STAT4（rs11676659），其中ANKS1A和CD4基因为这次研究的新发现。上述位点共解释了16.2%的LN患者表型的差异。

随后又纳入950例LN患者和1000例正常对照，对发现阶段的5个易感位点进行了验证。两阶段的联合结果显示，MHC区域最强的关联信号位于DRB1-DQB1-DQA1基因区域，通过逐步条件回归分析发现位于DRB1和DQB1的2个氨基酸可以解释该区域的关联信号。同时，该研究还发现MHC区其他与LN相关的功能性变异，分别位于HLA-DPB1﹑HLA-A和PRRC2A基因。研究所发现的氨基酸变异均为功能性变异，上述位点的发现有助于进一步开展相关易感基因的临床关联研究﹑生物功能学研究及转化应用研究，未来能从普通人群中筛查出LN易感人群，早期预测LN患者的预后与治疗反应，指导临床医生进行个体化治疗。同时开发LN疾病特异性的靶点药物，提高治疗效果，减少副作用，实现LN的精准预防和治疗。

研究发现，与LN易感性相关的位点也与LN患者的临床表型显著相关，尤其是抗心磷脂抗体IgM﹑IgG和低C4水平。HLA-DRB1第11位脯氨酸和STAT4（rs1*******）与LN患者的肾病进展密切相关。中山大学附属第一医院肾内科联合深圳华大基因以及我国20多个肾脏病中心，通过对MHC区域的深度测序，发现多个功能性变异位点与狼疮性肾炎（LN）的发病密切相关。该研究成果于2017年7月28日在肾脏病领域排名第一的《美国肾脏病学会杂志》（J Am Soc Nephrol）在线全文发表。相关基因的临床关联分析纳入308例有基因分型数据的LN患者，随访至2014年1月31日，肾脏疾病进展28例，未进展280例，与单核苷酸多态性（SNP）密切相关（P＜0.001，OR ＞ 1），G1（常见风险 SNPs＜ 4），G2（常见风险SNPs4～ 6），G3（常见风险 SNPs＞ 6），G4（常见风险 SNPs＜ 2），G5（常见风险 SNPs≥ 2），比较临床终点﹑临床病理特点发现，G3（常见风险SNPs＞6）的患者预后明显较差，必须收集准确﹑完整和及时追踪的信息。LN患者罕见的风险等位基因（Rare Risk Alleles）＜2，患者的生存较好，但风险等位基因≥2，患者的预后就很差。

找到早期干预狼疮性肾炎的“铁证”

综合Moroni G等2015年《临床免疫学专家评论》﹑Sprangers B等2012年《自然综述-肾脏病学》（Nat Rev Nephrol），Anisur R在2008年《新英格兰医学杂志》（NEJM）文献可知，我国狼疮性肾炎发病率高，每10万人有50～80人发病，目前治疗和预后得到改善，但仍有14%～33%狼疮肾炎患者药物治疗无效，27%～66%治疗有效的LN患者复发，5%～20%的LN患者10年后发展至尿毒症。LN患者早期主要死于感染，后期则主要死于心血管事件和尿毒症。

北欧人群系统性红斑狼疮性肾炎（SLEN）患病率约为40/10万，黑种人200/10万，美国的红斑狼疮患者超过25万，这些患者的预期寿命有了很大改善，1950年仅一半的红斑狼疮患者能生存4年，而今天红斑狼疮患者15年生存率为80%。但20岁时确诊为狼疮的患者有1/6在35岁时死于狼疮或感染。狼疮肾炎的治疗策略和目标非常清晰，在诱导期的治疗尽快控制炎症，争取完全缓解；维持期治疗注意防止复发，保护肾功能；最终目标是防止疾病复发，减少药物毒副作用，保护肾功能。

余学清教授参与了亚洲患者狼疮肾炎治疗的指导建议的制定，这一指南由来自亚洲各区域具备丰富狼疮肾炎治疗经验的15名肾脏学家和风湿病学家-亚洲狼疮肾炎指导小组网络（ALNN）制定。他认为，对国外指南建议不能一味听从，应考虑到疾病表现和治疗反应的种族差异和亚洲的实质性疾病负担，中国专家必须进行独立思考，拿出大样本﹑长期随访的可靠证据修正指南。因为指南有时受到样本量和随访时间的限制，当时在一定的样本量和随访情况下得到的结论是正确的，但更大的样本量和更长的随访时间可能带来新的证据，有时甚至得出与之前的指南建议截然相反的结论。比如教科书提到肉眼血尿都是良性的，但肉眼血尿伴蛋白尿（尿蛋白定量＞0.3g/d）应考虑肾活检；如果血尿未伴有蛋白尿，则肾功能正常。

余学清教授举例说，2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球肾炎指南提出了LN的6种分型和治疗原则。其中“Ⅰ型LN仅在出现狼疮肾外表现时才实施治疗”这条原则，他本人并不赞同，对于早期LN患者,临床医师应考虑是否需要干预﹑怎么干预﹑干预的结果如何等问题。观察干预与否的预后差异，不能仅停留在质疑层面，而要用多年随访的大型队列研究的中国临床证据和数据来说话，余学清教授决定从Ⅰ型LN开始进行长期随访的对照研究，他同时呼吁肾脏学家和风湿病学家共同寻找证据来确认或修订指南的这条原则。

另外，国际指南建议膜性肾病尿蛋白定量＜6g/d，不主张使用免疫抑制治疗；尿蛋白定量6～8g/d才给予一定的干预。蛋白尿被公认为肾损害最重要的临床指标，6个月后再治疗结果是否会更好？这些问题一直存在争议，反对尽早干预的主要观点是有的患者出现自发缓解，但余学清教授认为，蛋白尿仅是表象，应关注肾脏损害。

余学清教授团队开展了他克莫司（TAC）对比环磷酰胺（CYC）/硫唑嘌呤（AZA）初始治疗的我国南方人群的LN随机对照研究（RCTs），研究结果发表在2011年《美国肾脏病杂志》（Am J Kidney Dis）和2012年《狼疮》 （LuPus）杂志。研究纳入2006年～2008年国内12个省﹑市﹑自治区9个肾脏病中心81例活检证实的狼疮性肾炎患者，随机分配（n=81）为两组，一组（n=39）每月环磷酰胺静脉冲击（IVC）0.75g/m2，另一组（n=42）他克莫司0.05～0.1mg/d起，目标谷浓度5～10ng/ml。接受6个月的诱导治疗。另将有效患者（n=70）随机分配为两组：一组（n=36）硫唑嘌呤2mg/d；另一组（n=34）他克莫司 0.05～0.1mg/d维持治疗6个月。主要终点是完全缓解率；次要终点是部分缓解率﹑不良反应发生率等。治疗1个月后，他克莫司组校正后的蛋白尿显著低于环磷酰胺组（P=0.02），且血清白蛋白水平更高（P=0.05）。

6个月诱导治疗后，两组间Ⅲ型和Ⅳ型患者的完全缓解率相似；他克莫司组组11例Ⅴ型（单纯Ⅴ型﹑Ⅲ+Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型）患者中4例达到完全缓解，而环磷酰胺组9例患者无缓解（P=0.09），提示他克莫司可能是Ⅴ型LN更为有效的治疗方案，他克莫司组的缓解时间短且不良反应（如白细胞减少﹑胃肠道症状）更少。诱导治疗1个月后，他克莫司组蛋白尿快速降低，显著低于环磷酰胺组（0.01g/d vs.0.23g/d，P=0.02）；维持治疗6个月后，他克莫司组无复发，硫唑嘌呤组2例复发，他克莫司组白细胞减少（＜2000/mm3）的发生率显著低于硫唑嘌呤组（9% vs.47%，P＜0.001）。

2015年刘志红院士团队领导的中国LN多靶点治疗研究刊登于《内科学年鉴》（Ann Intern Med），是世界首个对中国LN患者的多靶点治疗研究，我国26个研究中心参与。霉酚酸酯（MMF）+ 他克莫司（TAC）对比静脉冲击环磷酰胺 （IVCY） 诱导治疗，患者18～65岁，LN类型包括Ⅲ型﹑Ⅳ型﹑Ⅴ型﹑Ⅲ+Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型。患者评估（n=544）后排除176例（其中未满足条件者151人，拒绝参加者25人），甲强龙0.5g/d冲击治疗3天，随机分为2组：多靶点治疗组（n=181例）应用MMF 0.5g 每日2次 +他克莫司 2mg 每日2次；IVCY组（n=181），IVCY起始剂量0.75g/m2，后调整至0.5～1.0g/m2，每4周一次，共6次。强的松起始剂量 0.6mg/（kg·d），维持 4周后每 2周减 5mg/d，到20mg/d时改为每2周减2.5mg/d，至10mg/d维持。多靶点治疗组和IVCY组总的不良事件（包括严重不良事件及腹泻﹑肝功能损伤﹑肌痛等）分别为91（50.3%）和95（52.5%）；严重的不良事件（肺炎﹑上呼吸道感染﹑皮肤软组织感染﹑败血症）分别为13（7.2%）和5（2.8%）；因不良事件而中止治疗分别为10（5.5%）和3（1.7%）。结果提示，多靶点治疗治疗效果明显改善且不良事件减少。

余学清教授提出，在LN诊治中应重视2个问题，一是患者存活及相关危险因素，二是肾脏存活及相关危险因素。中山大学附属第一医院肾内科负责狼疮肾炎登记系统和队列研究（HELP），截止2017年6月30日，共纳入81家单位，录入5360例患者，这项研究还将在未来10年～20年持续开展。目前队列研究数据显示，狼疮肾炎患者年龄分布以中青年居多（11～50岁），11岁至 20岁患者 598例，占 18.7%；21岁至30岁患者925例，占28.9%；31岁至40岁773例，占24.2%；41岁至50岁560例，占17.5%。女性居多，占84.46%；狼疮肾炎患者以Ⅵ型（43.9%）和Ⅴ型（17.9%）居多，同时Ⅲ+Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型较多，与黑种人LN的病理类型不同。狼疮肾炎复发患者497例，占15.5%，低于国外患者22%～46%的复发率。对系统登记的1407例狼疮肾炎患者存活率统计结果显示，患者3年存活率达到95.1%，患者5年存活率达到94.2%，患者10年存活率达到92.1%。

影响LN患者生存预后的相关因素分析结果显示，单因素分析性别（男vs.女）差异有统计学意义（HR2.167，95%CI 1.318 ～ 3.563，P=0.002）,多 因 素分析 HR 1.832（95%CI 1.088 ～ 3.083，P=0.023）；平均动脉压每上升10mm Hg，单因素分析HR 1.324（95%CI 1.154 ～ 1.519，P ＜ 0.001），多因素分析 HR 1.227（95%CI 1.049 ～ 1.435，P=0.011）；尿蛋白（≥ 2+vs.＜ 2+）单 因 素 分 析 HR 4.847（95%CI 1.525 ～15.406，P=0.007），多因素分析 HR 3.425（95%CI 1.050～ 11.174，P=0.041）； 肌 酐（＞ 2mg/dL vs.≤ 2mg/dL）的单因素分析 HR 2.896（95%CI 1.772,4.733，P ＜ 0.001），多 因 素 分 析 HR 2.233（95%CI 1.327～ 3.755，P=0.002）。系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）每上升1分，单因素分析HR 1.041（95%CI 1.001 ～ 1.083，P=0.045）；免疫抑制治疗（有 vs.无）多因素分析 HR 0.583（95%CI 0.358 ～ 0.949，P=0.030）。

2012年《肾脏病与透析肾移植杂志》（NePhrol Dial TransPlant）和2015年《风湿病学》（Rheumatology）的文章揭示了系统性红斑狼疮（SLE）患者及狼疮性肾炎（LN）患者死亡原因：SLE患者50%死于感染，20.8%死于心血管疾病，12.5%死于肿瘤患者；LN患者37.8%死于感染，27%死于心血管疾病，13.5%死于肿瘤。中山大学第一附属医院LN患者27.5%死于感染，21.5%死于心血管疾病，尚无死于肿瘤的患者数据（目前随访6年，需要随访10年的研究结果）。该院（华南地区）LN患者感染部位与华北﹑华东地区有一定差异，全身性感染（SePsis）3%，淋球菌感染（GI）5%，上呼吸道（uPPer ResP tract）22%，皮肤感染15%，泌尿道感染（urinary tract）16%，肺部感染36%，其他3%。感染病原也有很大区别。登记系统数据显示华南地区的感染病原以革兰氏阳性菌（G+菌）﹑大肠埃希氏菌（E.coli）﹑巨细胞病毒（Cytomegalovirus）﹑带状疱疹病毒（HerPes zoster virus）为主。

影响LN患者肾脏预后的相关危险因素的分析结果显示，男性高血压﹑大量的蛋白尿﹑高肌酐﹑未使用免疫抑制剂是导致预后不佳的危险因素。SLE病程每增加1个月，给预后带来不利的影响，单因素分析HR 1.005（P=0.040，95%CI 1.000 ～ 1.009），多因素分析 HR 1.006（95%CI 1.001 ～ 1.011，P=0.023）。抗心磷脂抗体（ACLA）阳性与阴性存在差异，单因素分析HR 1.714（95%CI 1.024 ～ 2.871，P=0.040），多因素分析 HR 1.832（95%CI 1.066 ～ 3.149，P=0.028）。平均动脉压每上升10mm Hg也会影响预后，单因素分析HR 1.179，95%CI 1.004 ～ 1.384，P=0.045；尿蛋白和肌酐也影响预后，尿蛋白单因素分析 HR 1.363，95%CI 1.064 ～ 1.745，P＜0.014；多因素分析HR1.374,95%CI 1.059 ～ 1.782，P=0.017；肌酐（＞2mg/dL vs.≤2mg/dL）单因素分析HR 2.109（95%CI 1.158 ～ 3.839，P=0.015），多因素分析 HR 1.908（95%CI 1.035 ～ 3.518，P=0.038）。

病例1：女性16岁患者反复发作颜面﹑双下肢浮肿3个月，面部红斑5天，血常规：白细胞（WBC）2.8×109/L，血红蛋白（Hb）72g/L；尿常规：蛋白（4+），红细胞（3+），血白蛋白 19g/L，24小时尿蛋白定量6.12g。血肌酐 201μmol/L升至 276μmol/L，抗 ANA抗体 8.44，抗 ds-DNA 抗体 3.88，抗 Sm 抗体（+），抗SSA抗体（+），抗 SSB 抗体（+），抗RNP 抗体（+），低补体；肾脏增大，实质回声增强。肾活检诊断为 LN Ⅳ-G（A）型。实验室检查：23个肾小球中，9个小球见细胞性新月体形成（6个小细胞性新月体，3个大细胞性新月体）；球丛体积明显增大，系膜细胞及基质弥漫性重度增生；内皮细胞及上皮细胞增生﹑肿胀，基底膜弥漫性不规则增厚，节段白金耳形成；毛细血管腔明显狭窄﹑闭塞；肾间质少量淋巴单核细胞浸润。血常规：白细胞（WBC） 3.7×109/L,中性粒细胞（N）85.8%，痰培养（细菌真菌）阴性，CMV-IgG﹑IgM和CMV-Ag阴性，PPD皮试阴性。

治疗方案主要是强的松55mg 每晨一次（qm），甲强龙0.5g/d×3d静脉冲击。2006年4月19日纳入多中心﹑随机﹑对照的Ⅲ期临床研究——Aspreva狼疮治疗研究（ALMS研究），评估霉酚酸酯（MMF）治疗活动性狼疮肾炎的疗效和安全性。MMF 1.0g/d增加到2.0g/d再增加到3.0g/d，MMF 3.0g/d治疗5天时，患者出现咳嗽﹑咳痰﹑寒战﹑高热，肺部感染，6月18日最高体温达39.7℃，立即入院治疗。肺炎治疗强的松减至20mg qm，停用霉酚酸酯。抗感染药舒普深1.0g 静脉注射（iv）每日2次（bid）；阿奇霉素0.5g 静脉滴注（iv drip）每天1次（qd）；雾化吸入，祛痰。

入院5天后发热﹑咳嗽得到控制，病情明显好转，出院后继续进行霉酚酸酯2.0g/d治疗，诱导期末达到完全缓解。维持期治疗霉酚酸酯1.0g bid+硫唑嘌呤（安慰剂）100mg qd或硫唑嘌呤 100mg qd+MMF（安慰剂）1.0 bid；强的松10mg qm，维持期复发，重复肾活检LN IV-G（A）。复发后治疗应用美卓乐40mg qm+MMF 1.0g bid，6个月后减至0.5g bid+美卓乐（逐渐减量）。随访至目前患者无发热﹑面部红斑﹑浮肿等不适；尿常规：蛋白+～++，红细胞±；血常规：Hb 114g/L，WBC 4.3×109/L；血肌酐 91μmol/L，白蛋白42g/L；尿蛋白0.46g/24h。

此例揭示，由于东西方人存在体型和体重差异，国外指南的用药指导量并不适用于国人。ALMS研究失败主要是试验设计的失败。11名LN患者死亡事件中6名来自亚洲，其中5名来自中国，说明亚洲人不适用霉酚酸酯3g/d的剂量。慢性肾脏病的心血管事件发生率高，非透析患者是普通人群的5倍。透析患者的死亡原因50%～60%以上是由于心血管事件。因此肾脏病医师必须与心血管医师密切合作，减少心血管事件的发生。

ACLA阳性，如何影响着患者预后？

LN易感基因与低C4a﹑抗Smith抗体﹑抗心磷脂lgM抗体﹑抗心磷脂lgG抗体等临床表型相关。抗心磷脂抗体（ACLA）阳性与不同的临床活动性指标具有相关性。lgG-ACLA阳性的患者主要与发热﹑关节炎和血尿相关，而lgM-ACLA阳性的患者则主要与光过敏和脱发相关。

lgG-ACLA阳性的患者发热的比值比（OR）1.652（95%CI 1.184 ～ 2.307，P=0.003），差异有统计学意义。lgM-ACLA阳性的患者光过敏OR 0.507（95%CI 0.276～ 0.934，P=0.029）且脱发 OR 0.613（95%CI 0.392 ～0.959，P=0.032）。lgG-ACLA阳性的患者关节炎OR 1.829（95%CI 1.378 ～ 2.427，P ＜ 0.001）且血尿 OR 1.376（95%CI 1.003 ～ 1.888，P=0.048）。

lgG-ACLA阳性与局灶/弥漫内皮细胞增生﹑核碎裂﹑微血栓﹑白金耳﹑AI评分等病理活动性指标相关。lgM-ACLA阳性的患者局灶/弥漫内皮细胞增生 OR 1.530（95%CI 1.000 ～ 2.340，P=0.050），核 碎裂 OR 1.422（95%CI 1.001 ～ 2.021，P=0.049），微 血栓 OR 1.530（95%CI 1.011 ～ 2.314，P=0.044），白金耳 OR 1.645（95%CI 1.144 ～ 2.366，P=0.007），AI评分 OR 1.063（95%CI 1.002 ～ 1.127，P=0.041）。ACLA阳性与肾脏病理慢性化指标无相关，但ACLA阳性组肾脏无终点事件存活较差（Log Rank X=4.305，P=0.038）。研究结果显示，lgG-ACLA阳性是肾脏预后的独立危险因素。

ANCA阳性，如何影响着患者预后？

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性和阴性的狼疮肾炎患者存活无差异（log rank：Chi-Square=2.409，P=0.121）。ANCA阳性组肾脏存活差（log rank：Chi-Square=7.648，P=0.006）。ANCA与LN患者终点事件的多因素分析结果显示，ANCA 的风险比（HR）1.94（95%CI 1.16 ～ 3.23，P=0.011）；ANCA﹑年 龄﹑性 别HR1.91（95%CI 1.15 ～ 3.19,P=0.013）；ANCA﹑年龄﹑性别﹑平均动脉压﹑24小时蛋白尿HR1.88（95%CI 1.11～ 3.16，P=0.018）。

合并AKI的LN患者肾脏存活差，非AKI组对比AKI组10年肾脏存活为82.6% vs.75.5%（Log Rank P=0.016）。AKI分级与LN患者存活相关（Log Rank p＜0.001）。结果显示，评分越高，患者预后越差。

肾间质炎症细胞浸润，如何影响患者预后？

指南并未重视的LN患者肾间质炎症细胞浸润对预后的影响，是未来关注的要点。比如间质纤维化和肾小管萎缩。中-重度肾间质炎症细胞浸润与患者预后密切相关。

中-重度肾间质炎症细胞浸润组患者存活差，与正常组的差异有统计学意义（P＜0.001）；中重度组对比轻度组（P＜0.001）。中重度组和正常组在3年生存（49 vs.110）﹑5年生存（35 vs.59），10年生存（3 vs.15）存在差异，多因素校正后仍有显著差异。单因素未校正模型：中重度组HR7.45，95%CI 3.05 ～18.19，P＜0.001；多因素未校正模型：中重度组HR2.91，95%CI 1.29 ～ 6.56，P=0.01。多因素校正模型中变量纳入根据临床意义和统计学意义，包括年龄﹑性别﹑血压﹑LN病程﹑SLEDAI评分﹑血红蛋白﹑白蛋白﹑血糖﹑甘油三酯﹑LDL﹑HDL﹑尿酸﹑CRP﹑24小时尿蛋白﹑血肌酐﹑C3﹑C4，使用激素联合免疫抑制剂，球性硬化﹑节段硬化和新月体占肾小球的百分比，系膜细胞及基质增生，内皮细胞增生，白细胞浸润，AI和CI评分。余学清团队希望通过研究发现在早期干预减轻患者的炎症，对患者肾脏的存活会造成什么影响。

研究还发现，有无新月体LN的肾脏存活是相近的，新月体组vs.无新月体组的肾脏存活率86.2%vs.89.7%（Log rank=0.223,P=0.637）。另外，新月体形成是LN预后不良的危险因素。新月体比例（每增加10%）单因素分析预后不良风险显著增加（HR1.18，95%CI 1.05 ～ 1.33，P=0.004），多因素分析也得出同样的结果（HR1.17，95%CI 1.01 ～ 1.35，P=0.034）。

病例2：38岁女性LN患者，双手关节疼痛半年，加重伴下肢浮肿2个月，实验室检查显示血常规：WBC 7.2×109/L，Hb 77g/L，血 小板 计 数（PLT）166×109/L；尿常规：蛋白（4+），红细胞（3+），血白蛋白23g/L，24小时尿蛋白定量9.3g。血肌酐104μmol/L升至 189μmol/L，抗ANA 抗体（+），抗 ds-DNA 抗体（+），抗SSB抗体±，抗DNP抗体（+），C3 0.21g/L下降，C4 0.05g/L下降；胸片正常，B超示双侧肾脏增大，实质回声增强。

后续强的松逐渐减量，环磷酰胺（CTX）每3个月1g静脉点滴维持治疗。随访结果显示WBC7.6×109/L，血红蛋白浓度（Hb）120g/L，血小板计数（PLT）189×109/L；尿常规：蛋白（+），红细胞（2+），血白蛋白 40g/L，24小时尿蛋白定量0.38g；肾功能正常。

伴新月体LN患者基线相对无新月体者差，但两组远期肾脏及患者存活无显著性差异，提示目前积极的治疗有助于改善预后。新月体比例每增加10%是LN患者发生不良预后的独立危险因素，相对风险增加17%。伴新月体形成的LN患者整体预后良好，5年及10年生存率约为90%和80%，然而新月体型LN预后较差，其5年及10年生存率约为78.9%和52.6%。“LN患者早期干预﹑预防和充分治疗非常重要，临床医师必须了解更多的信息，以更好地把握患者是否要加强和维持治疗。”余学清教授总结说。

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