审核和批准
注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁为白色或类白色冻干块状物或粉末。本品为辅助用药，用于急性、慢性活动型肝炎、缺血性脑血管病后遗症、脑损伤、心肌炎等病症的辅助治疗。本次工艺验证是根据生产工艺规程，通过产品配制、过滤、灌装、冻干、轧盖、灯检等工序的过程控制、成品的质量检验和稳定性考察，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。
2015版中国药典凡例项下第25条规定：如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，生产时可适量增加投料量，以保证在有效期内含量能符合规定。注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁的长期稳定性试验数据，产品阴凉条件下留样10个月（有效期12个月），三磷酸腺苷二钠含量下降了约5%（主要降解产物为一磷酸腺苷钠和二磷酸腺苷二钠），证明该品种在贮存期间含量有下降趋势。为了保证产品在效期内（12个月）能符合药品质量标准的要求，三磷酸腺苷二钠的投料量从102%增加至112%。
注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁，配液温度和冻品水分是影响其稳定性的主要因素，为了保证产品质量，将配液用注射用水的温度由40~60℃调整至20~25℃，同时将冻干过程的二次升华时间由480min延长至840min，降低冻品的水分，提高产品的稳定性。
为确认按变更的工艺规程，能持续稳定地生产出质量相对一致的产品，进行三批产品的工艺验证。
本次验证为在验证，故采用同步验证的方式进行验证。
本次验证仅考察变更带来影响的配液、灌装、冻干工序，其他工序不进行验证。
本次验证计划于20##年#月进行。
——《药品生产质量管理规范》2010年修订
——《药品生产验证指南》2003版
——《药品GMP指南》：无菌药品，2011版
——《中华人民共和国药典》2015年版
——《注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺规程》
4.1本产品的验证已具备了下述条件：
（1） 生产该品种的厂房、HVAC系统、工艺用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统均已完成验证，并在验证有效期内。
（2） 各相关生产设备、检验仪器，无菌工艺均已经完成验证，性能满足生产要求；所有的仪器仪表都已检验或校正并在有效期内。
（3） 与本次工艺验证相关的原辅料、包装材料，相应的检验方法已经完成确认和验证工作，能够保证检验结果的准确性。验证用各物料的检验结果符合相应质量标准。
（4） 与本次工艺验证相关的生产工艺规程，批生产记录，以及相关的标准操作规程，管理文件和质量标准已经建立并得到批准，能够保证验证的顺利进行。
4.2为了保证验证的顺利进行和验证结果的准确性，本方案在批准执行后、验证实施前，起草人对参与验证的人员进行本方案的培训。将培训记录附在验证方案后，培训情况详见培训记录。
培训记录
5.1.1 注册处方（批量：1000瓶）：
5.1.2 生产处方与批标准用量（标准批量为400000瓶）：
5.1.3原辅料投料量计算方法：（单位：g）
5.1.3.1 三磷酸腺苷二钠折干折纯后按照处方量的112%投料，投料量计算：
三磷酸腺苷二钠 =word/media/image1.gif
5.1.3.2 氯化镁折纯后100%投料，投料量计算：
氯化镁=word/media/image2.gif
5.1.3.3精氨酸按照处方量121%备料，根据pH调节情况加入适量的精氨酸。
5.1.4 内包装材料清单及标准用量（标准批量40000瓶）：
5.1.5 药液过滤滤芯使用清单：
备注：B、C、D级洁净区房间温湿度控制参考值18～26℃、45%～65%
5.3.1 胶塞清洗、灭菌与转运
5.3.1.1胶塞在D级区通过真空自动吸料进入胶塞清洗机内，操作人员按照《KJCS-12ES型胶塞清洗机操作规程》设定胶塞清洗灭菌程序，确认相应控制参数（纯化水：粗洗5分钟、漂洗5分钟，注射用水：冲洗2分钟，精洗2分钟；湿热灭菌：121℃，30分钟），开始洗塞。
5.3.1.2待胶塞清洗灭菌后系统抽真空5min进入热风真空干燥（90℃，30分钟、循环三次），干燥结束后将胶塞温度冷却到60℃以下，在B级洁净区通过象鼻子自动出料。在胶塞暂存间ORABS下对装有灭菌胶塞的无菌PE袋进行封口处理（其中PE袋为双层包装，内袋装灭菌后胶塞，外层包装通过封口机密封），然后将胶塞存放到胶塞暂存架上，每批生产前由灌装人员使用推车将胶塞转运至灌装间待用。
5.3.2 铝盖清洗、灭菌与转运
5.3.2.1在D级区由人工将铝盖送入铝盖清洗机，操作人员按照《KJSL-12ES型铝盖清洗机操作规程》设定铝盖清洗灭菌程序，确认相应控制参数（粗洗5分钟、漂洗5分钟；湿热灭菌：121℃，30分钟），开始洗盖。
5.3.2.2待铝盖清洗灭菌结束后系统抽真空5min, 进入热风真空干燥（100℃，30分钟、循环三次）结束后将铝盖温度冷却到60℃以下，在B级洁净区通过象鼻子自动出料。在铝盖暂存间ORABS下对装有灭菌铝盖的无菌PE袋进行封口处理（其中PE袋为双层包装，内袋装灭菌后铝盖，外层包装通过封口机密封），然后将铝盖存放到铝盖暂存架上，每批生产前由轧盖人员使用推车将铝盖转运到轧盖间待用。
5.3.3 工器具清洗、灭菌与转运
5.3.3.1直接接触药物的器具在C级区器具清洗间由人工将器具摆放到制药用清洗机内，按《PQXDH-109598型制药用清洗机操作规程》设定清洗参数（预洗3分钟、清洗5分钟、加药时间1分钟、中和3分钟、冲洗1分钟、漂洗6分钟），开始清洗。
4.3.3.2待清洗结束后，操作人员在C级器具灭菌间将已清洗器具取出，将需要灭菌处理的工器具用呼吸袋包裹送入脉动真空灭菌柜内，关闭柜门，按《XG1.DTX-0.8脉动真空灭菌柜操作规程》设定灭菌参数（121℃，30分钟），干燥时间≥15min，对器具进行纯蒸汽灭菌。
5.3.3.3灭菌器具在B级洁净区通过设备配套推车取出存放到B级工器具暂存间暂存待用。
5.3.3.4生产前由B级岗位人员通过推车将灭菌器具转运到各操作间使用。
5.3.4 洗烘瓶
5.3.4.1玻璃瓶在理瓶间拆除内包装，理瓶岗位操作人员将不合格瓶（包括破损、有气泡或明显污渍）取出，然后将合格的玻璃瓶通过传送带送入D级洗烘瓶间。
5.3.4.2洗烘瓶岗位操作人员按《KQCL100-Q型立式超声波清洗机操作规程》及《KSZ920100-L型隧道式灭菌干燥机操作规程》操作。确认降级水温度(40℃～60℃)及循环水压力（≥0.3MPa）、超声波功率(350～450W)、洗瓶速度(0～450瓶/分钟)开始洗瓶操作。
5.3.4.3玻璃瓶通过超声波清洗后通过网带进入烘箱进行干热灭菌处理（灭菌工艺参数：灭菌温度320～335℃、网带速度≤200mm/min、出箱温度≤35℃，预热段对房间压差5～10Pa，加热灭菌段对房间压差6～12Pa，冷却段对房间压差5～10Pa）进入灌装间A级层流罩下的理瓶盘待用。
5.3.4.4洗烘瓶过程中每小时对注射用水压力、压缩空气压力、循环水水温、降级水水温、灭菌温度、冷却温度、可见异物及隧道烘箱与洗烘间压差进行监测记录。
5.3.5 称量、配液与过滤
4.3.5.1生产前准备：生产前确认配液系统已经过清洁灭菌并在有效期内。确认生产使用的除菌滤芯（预过滤、除菌过滤一级滤芯）完整性检测合格。
5.3.5.2药用炭称量、润湿配液岗位操作人员在D级调炭间按《BSC-1000IIB2生物安全柜操作及清洁保养规程》称量处方量的已活化药用炭，装于PE袋内；从C级用锥形瓶取500ml注射用水传出，将处方量的已活化药用炭配成炭浆传入C级。
5.3.5.3称量：按照《负压称量罩操作规程》在C级负压称量罩下称量各种原辅料，称量过程中应做到一人称量一人复核，将准备盛装物料的容器放至秤台上读取皮重，然后用勺子、其它容器或方法转移物料至容器中，以增量法称重至所需物料重量，点击“确认”系统自动显示所称物料的皮重、净重。操作人员在秤上读取毛重。称量结束后将物料附物料标签退出称量间。
5.3.5.4向配液罐1加注射用水480～540kg（约占总重的60%），启动配液罐1磁力搅拌，搅拌转速为350rpm, 检查注射用水温度在20-25℃，依次加入三磷酸腺苷二钠、1.536kg的精氨酸、氯化镁、甘露醇，搅拌至溶解，加入注射用水至65～71kg（约占总重的80%）。
5.3.5.5用20kg注射用水将剩余的精氨酸溶解，调节pH值至5.0~5.4。
5.3.5.6加入已活化并润湿的340g（0.05%（W/V））药用炭，搅拌30分钟。经钛棒过滤器循环5分钟，取样观察药液澄清后，将药液经0.45μm滤芯预过滤压入配液罐2。
5.3.5.6从配液罐1加入注射用水经钛棒打入配液罐2，定容至856kg。将药液温度降至20-25℃，搅拌15分钟，搅拌转速为350rpm。取样检查药液性状、酸度和微生物限度。
5.3.5.7通过压缩空气使药液经0.22μm的除菌级过滤器过滤由配液罐2进入储液罐，取样检验药液的性状、酸度、澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和含量。
5.3.5.8 从开始配制到精滤至储液罐应在6小时内完成。
5.3.6 灌装
5.3.6.1生产前准备：进入灌装间前，岗位操作人员确认灌装间层流FFU已经开启。人员进入胶塞暂存间，认真核对PE袋上品名、规格及灭菌后使用有效期，确认符合要求后使用不锈钢推车将灭菌后的胶塞转运到灌装间。从B级区器具暂存间领取本批生产所需要的已灭菌工器具、设备部件等，检查确保经有效灭菌（灭菌指示带变色）并且在灭菌后使用有效期内。检查灌装间生产环境应符合生产要求无报警，如A级层流罩风速（0.36-0.54m/s）、尘埃粒子、房间温湿度（18℃～26℃，45%～65%）、压差并做好相应记录。
5.3.6.2灌装系统的安装与调试:
将灭菌过的设备部件、灌装系统，如分液器、灌装泵、软管及灌针安装到灌装机上。按照药液灌装流向依次组装连接缓冲罐、分液器、灌装泵和灌针。
5.3.6.3 灌装半压塞：
安装完成后，调试并调节装量，进行沉降菌、浮游菌检测。检查药液可见异物合格后进行灌装生产。理论装量2.14g
计算公式为：word/media/image12.gif
5.3.6.4灌装制品通过自动进出料系统，从上到下逐层送至冻干机冻干箱内板层上，药液除菌过滤后到灌装结束时间不超过12小时，从配液开始至灌装结束不超过16小时。
5.3.7 冻干
5.3.7.1生产前检查：检查确认各系统运行参数正常；确认半加塞制品已全部通过自动进料系统已全部送入冻干箱，并确认箱门已关闭。
5.3.7.2冻干过程：
5.3.7.2.1进料：确认进料温度为不高于25℃
5.3.7.2.2预冻：灌装最后一板层时，启动冻干机对前箱板层进行降温，使导热油温度在90min内降至-35℃，保持约150min，使制品完全冻结。预冻结束后，对冷凝器进行制冷，降低温度至-55℃以下，启动真空泵，进行升华干燥。
5.3.7.2.3一次升华：设定真空度0.10 mbar。在270min内匀速将导热油温度升至10℃，并保持约480min，使制品持续升华干燥。
5.3.7.2.4二次升华：在150min内使导热油温度升至35℃，并保持约840min，进行二次升华干燥。
5.3.7.2.5压力升测试，当压力升测试结果ΔP＜0.05mbar/2min。，可判断干燥终点已达到，结束后降温至30℃。
5.3.7.2.6压塞：在真空状态下压塞。打开复压阀，将箱体压力恢复到常压状态。
5.3.7.2.7整个产品的冻干周期约43小时。
5.3.8 轧盖
5.3.8.1自动进出料岗位操作人员根据《冻干粉针车间自动进出料岗位操作规程》将冻干全压塞后产品通过自动出料系统传入轧盖间传输带，按《ZG400C(A)型轧盖机操作规程》调节轧盖机至设备运行稳定顺畅无卡瓶现象。试轧盖并检查轧盖产品的外观是否符合要求。合格后开始轧盖。
5.3.8.2轧盖过程中每隔30分钟检查一次轧盖质量（三指检查法：一手持瓶，一手以大拇指、食指、中指卡住瓶盖边缘，成三角形直立，用适当力度向一方向转动，不能转动，表明轧口牢固。），并检查其外观是否整齐美观，不得有松动、歪盖、锯齿等现象。
5.3.9 灯检
灯检人员每批生产前对灯检机进行照度测试，合格后对输送轨道上轧盖后的中间产品进行灯检，将灯检合格的产品通过传送带进入贴标间贴标，不合格的产品剔除，如破损、轧盖不严密、有异物、药粉粘塞、萎缩、内容物或颜色明显有差异等。在灯检过程中由车间工艺员填写请验单，由QA抽取检验样品。
5.4.1 关键设备一览表
5.4.2 公用工程与关键设备配套一览表
5.5.1 中间产品质量标准
5.5.2 成品质量标准
在具体的操作过程中，按表格中的要求取样并检测，将验证记录填写在相应的附表中，根据验证结果进行评价。
6
5
6
配液验证记录（一）
配液验证记录（二）
灌装、进出料验证记录（一）
灌装、进出料验证记录（二）
冻干验证记录
检查并确认稳定性考察方案已经准备，且已经被批准用来确定产品的有效期，稳定性考察工作已经开始，详细情况见: 稳定性考察情况。
稳定性考察情况
在执行工艺验证过程中产生的偏差应遵循《偏差管理制度》和《偏差处理操作规程》的要求，如果发生OOS情况应遵循《实验室检验结果超标调查管理制度》、《理化分析检验结果超标、超常调查流程》和《无菌、微生物检查超标、超常调查流程》的要求，并对验证经过进行评估。工艺验证过程中识别的所有偏差记录在: 偏差和OOS记录。
偏差和OOS记录
如果满足以下条件，则认为工艺验证是成功的：
● 所有质量关键控制参数范围满足工艺规程中质量控制点要求。
● 每批制品生产过程中的中间品均应符合相应质量标准。
● 连续三批产品的质量应完全满足成品质量标准。
● 在工艺验证中产生的偏差都已经得到解决。
验证人员在此方案实施过程中，若发现本方案个别项目无法进行，或针对个别项目的验证内容、验证方式、分析方法等，能够提出更优方法，均应将拟变更内容填写于附表3《验证方案变更记录》，待批准后，将变更内容附于验证记录前，并依据批准的变更后内容进行验证。
验证方案变更记录
注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证取样计划
（1） 应根据产品年度回顾分析情况确定是否进行再验证。一般情况每5年至少作一次再验证。
（2） 当发生可能影响产品质量的变更或出现异常情况时，应通过风险评估确定是否需进行再验证以及确定再验证的范围和程度。
14、 附件清单
15、 结论总结
结论人： 日期：
2、婚姻是一把伞。有了它，风雨烈日时自然舒适无比，但更多平平淡淡的天气里，多了一把伞难免是累赘。
3、婚姻是键盘，太多秩序和规则；爱情是鼠标，一点就通。男人自比主机，内存最重要；女人好似显示器，一切都看得出来。
4、生日是一个舞台，一次考验，一个机会。恋爱时，男人更会利用这一点；结婚后，女人更会利用这一点。
5、爱情是一场赌博，赌徒们把未来的岁月作为筹码，下注于远方幸福的时光。
6、爱情就像咖啡，苦涩而又香醇；爱情就像鸣曲，曲折而又动人；爱情就像酸梅，青色而又甘甜。
7、喜欢一个人，就是两个人在一起很开心；而爱一个人，即使不开心也想和他在一起。
8、感情经不起比，一比比出寒碜；感情经不起推敲，一敲碎成片段。
9、示爱者是动物，被爱者是植物。如果爱被拒绝，离开的当然是动物，因为植物是不会生出脚来跑路的。
10、男人最大的秘密往往告诉红颜知己，不是同性、家人或妻子。当红颜知己成了妻子，她的这部分权力马上被取消了。
11、好女人是男人的学校。好女人却希望这个好学生永远不要毕业。
12、老夫老妻越长越像。有人说因为他们相爱。但医生说，起因是朝夕相处，饮食结构相同、作息规律同步。同一棵树上的树叶也是越长越像的。
13、每个女人都有两个版本：精装本和平装本，前者是在职场、社交场合给别人看的，浓妆艳抹，光彩照人；后者是在家里给最爱的人看的，换上家常服、睡衣，诉苦。婚姻中的丈夫往往只能看到妻子的平装本和别的女人的精装本。
14、漂亮是女人的通行证——一句老话而已，也算颠扑不破的真理。明明是糖衣炮弹，最后也不见得赢得美人归，但就是死心塌地讨好她。而那些缺乏视觉效果的女子尽管有的明明是良药，因为苦口，男人常常下不了决心娶她。
15、大龄未婚男女像是坐巴士坐过了站。有时是因为巴士上的座位太舒适了，简直不愿下车；有时是因为不认识自己该下的站台。终身不结婚的男女呢？他们是巴士司机。
16、我很忙——听到这句话时，父母担心的是孩子的身体健康；朋友心想这哥们儿事业有成；妻子马上觉得自己家务的担子重了；女朋友流泪了，她开始意识到自己在他心目中的位置不一定有他的事业重要，甚至简直就是一个分手的信号或借口。
17、一群人在讨论现代做什么事最冒险？登山、滑翔、极限运动。。。说什么的都有。其实，感情才是最大的冒险，而且在任何时代都如此。因为种种冒险行为大不了一死，但感情的折磨却让人生不如死。
18、有了自己的房子，未婚女子就像是凭空小了几岁，又有耐心慢慢地挑选爱人了。一男向一女征询意见：我们先租房子住，结了婚攒了钱再买房子吧？女答：那我还不如先租丈夫呢。
19、守一颗心，别像守一只猫。它冷了，来偎依你；它饿了，来叫你；它痒了，来摩你；它厌了，便偷偷地走掉。守一颗心，多么希望像守一只狗，不是你守它，而是它守你！
20、诺言的“诺”字和誓言的“誓”字都是有口无心的。
21、你在做什么？我在仰望天空。30度的仰望是什么？是我想念她的角度。为什么要把头抬到30度？为了不让我的眼泪掉下来。
50、爱，从来就是一件千回百转的事。不曾被离弃，不曾受伤害，怎懂得爱人？ 爱，原来是一种经历，但愿人长久。
51、爱情本来应该是件快乐的事，爱人本来是个信任的伴侣，假如沦落成了一件勾心斗角的事、一场保密与反保密、犯错与抓错的战争，那么爱情有什么意思？
52、爱情本是个不等式，没有谁可以预见感情天平的哪一端会重些，哪一端又会轻些。但是爱情就是这样，如果你没有勇气去尝试，那就注定只有陪伴自己孤寂的灵魂。
53、爱情真的很短暂，象烟花是最美最真实的比喻，只是呼啸着冲上天空的一刹那，而后变成习惯，最后变成亲情，失恋后痛的感觉因为你不能改掉一个习惯，不能拒绝最原始的亲情。
54、暗恋最伟大的行为，是成全。你不爱我，但是我成全你。真正的暗恋，是一生的事业，不因他远离你而放弃。没有这种情操，不要轻言暗恋。
55、有时候女孩子的心理非常微妙。你在她身边痴心了若干年，她都不会爱你，但一旦你喜欢上了别人，她就忍受不了了，发现自己原来是喜欢你的。
56、沉溺于以前与回忆的人是一个很懦弱的人，因为她（他）不敢勇敢地正视现实。现实是什么？现实就是变化。没有不变的感情，没有不变的人。
57、以前只是一种经历与感觉，而不是证据，不需要为以前的喜欢付出现在或以后的责任。不要揪住以前的事情不放。现在的事实比以前的回忆更有实效性与说服力。
58、有时候女孩子的心理非常微妙。你在她身边痴心了若干年，她都不会爱你，但一旦你喜欢上了别人，她就忍受不了了，发现自己原来是喜欢你的。
本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/66684a5168dc5022aaea998fcc22bcd127ff4222.html
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