[医学]973标书-确有疗效的有毒中药科学应用关键问题的基础研究-叶祖光

[医学]973标书-确有疗效的有毒中药科学应用关键问题的基础研究-叶祖光

项目名称: 确有疗效的有毒中药科学应用关键问题

的基础研究

首席科学家: 叶祖光 北京中研同仁堂医药研发有限

公司

起止年限: 2009.1至2013.8

依托部门: 国家中医药管理局

一、研究内容

(一)(总体设想

“有毒中药的毒性具有一些固有的特点～中药毒性及其评价与功效、证候密切相关～其毒性可以被认知、控制和驾驭～并可以被安全、有效地在临床中正确使用”。“是药三分毒”～因此～中药毒性是其作为“药物”的一种客观表现。中药的毒性及其安全性评价既有和化药雷同之处～同时也有中药毒性特有规律和评价方法学。中药的毒性与功效和证密切相关～因此～中药毒性应当放在功效,适应症,和中医的”证候”中间进行综合评价和认知～不能孤立地“就毒性论毒性”。由于中药成分的复杂性、有效成分的模糊性、配伍的整体性～增加了对中药毒性的研究和认知的难度～然而只要:一方面认真研究和抓住有毒中药的中医药特点～另一方面～在中药安全性评价中积极引进毒理学先进技术和手段～并建立符合中医药特点的中药毒性评价的新思路、新方法。只有这样～有毒中药的毒性是可以被认知、可以被控制和驾驭的,在上述基础上～有毒中药在临床实践中可以更加安全、更加合理、更具疗效的应用。

(二)(拟解决的关键科学问题

1 有毒中药的毒性表现特点、规律、物质基础、体内过程、作用机理。

2有毒中药的“毒性—功效—证候”的关联特性。

3有毒中药的科学控毒方法学研究。

4基于中医特点的中药肝、肾毒性评价的新技术新方法研究和中药毒性预警体系建设。

(三)(研究内容

,一,、有毒中药毒性特点与毒性规律研究:

1、有毒中药毒性发生学研究

研究制备能代表有毒中药质量的标准化全成分提取物、临床常用的煎剂以及组分、部位和成分等不同样品～在不同剂量水平进行毒性的连续,10天、20天、1月、2月、3月……,监测观察研究～以发现肝、肾等毒性发生的“时-效、量-效”关系和中毒靶器官～及不同提取物的毒性表现～并同时进行生化与组织学的机理研究～辅以代谢组学研究～阐明其毒性发生过程～探讨毒性机制及敏感“预警”指标。

2、有毒中药毒性物质基础的化学表征研究

通过与药效和毒理学相配合的研究～采用毒性、药效为导向的化学成分的分离～确定毒效部位、组分或成分～为深入研究及药材、饮片的安全质控标准的制订提供依据。

1

3、有毒中药毒性发生影响因素研究

1,采收与不同加工方式对毒性的影响:选取GAP种植基地样品～研究采收时间、生药加工、干燥方式等对效-毒的影响。

2,炮制对毒性的影响:不同临床常用饮片和剂型的毒性作用比较。

3,配伍对毒性的影响:基于效毒成分的阐明与中毒机理的揭示～根据中医理论与用药经验～以滋补肝肾为主进行肝、肾系统等减毒增效的研究。 4、有毒中药中毒-效成分的毒代动力学及药代动力学研究

应用现代分析测试技术～进行主要效、毒成分的多种给药程序的药、毒代动力学研究～以据此制定合理的临床用药方案。

5、基于毒性分级的有毒中药生物效应共性规律研究

选择药典记载大毒、毒、小毒中药～研究毒性物质基础对动物肝、肾毒性的毒性特点、体内过程、内在机理～包括效毒成分,组分,～量-毒、时-毒、效-毒相关性毒性机理～控毒,炮制、配伍解毒,方式～毒性损伤可逆性以及伴随毒代动力学研究等。通过对“有毒中药”毒性发生学及防治控毒研究～为有毒中药所致机体毒性的预防与治疗共性问题提供有效方法和措施。同时根据综合上述毒性研究结果～采用多元回归等统计手段～赋予毒性分级一个科学内涵。 ,二,、有毒中药毒性与功效、证候的关联特性研究: 1、文献研究

选择有毒中药进行规范的文献学研究～进行历代的认识与文献梳理～探讨中药“有毒无毒”理论自身规律～构建中药“有毒无毒”理论的发生学特征体系～拟开展以下研究:

1,研究中药“有毒无毒”理论形成的历史文化背景～合理界定“毒”和“有毒无毒”的内涵以及用量、用法、辨证准确对毒性的影响。

2,研究善用有毒中药的学术流派形成的历史渊源、沿革及运用规律。

3,综合运用经典文献研究方法并结合运用多种多变量数理分析技术, 整理分析药典和中药学教材中有毒中药,本项目所选药味,进行古今文献研究～梳理其关于毒性的认知脉络～总结其毒性变化规律～确立有毒中药的客观药性属性。

4,集成处理研究数据～建立模式识别数据库。

2、有毒中药毒性—功效相关性探讨

选择寒、热,温,的有毒中药(雷公藤、天仙子、细辛、山豆根)～进行正常动物和病证动物镇痛、抗炎的共性药效指标和一般毒性表现、血生化、组织学等急、慢性毒性指标同步观察以及伴随毒代动力学研究～运用中药化学、中药质量、药理学、毒理学、毒,药,代动力学、病理学、生化学、分子生物学、代谢组学等实验手段进行毒效物质基础与药效—毒性的相关性研究～阐明其毒性与物质基础的体内过程和作用机理与中毒机理～使其毒性被定性、定量、定位表达。

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根据毒性研究数据～平行进行主要药效的比较研究～以确定效-毒相关关系～并基于此而提出治疗指数和安全窗数据。在药效导向和毒性导向下运用中药化学和早期ADME分析手段～确定雷公藤、天仙子、细辛、山豆根的体内有效物质基础和毒性物质基础～判断其“毒性—功效”的相关性～明确其是同一成分“量—效”的变化～还是非统一成分所导致的差异效应～进而结合功用主治、适应症进行利弊平衡分析。

初步形成在正常动物和病证动物身上“基于有效物质基础和毒性物质基础的毒性—功效”的相关性研究模式～不孤立地评价毒性～放在功效的背景下综合评价～平衡利弊,进而合理阐释中医理论中“药以治病～因毒为能”,景岳全书,的合理性与科学性。

3、有毒中药毒性—证候相关性的基础研究与探讨

将上述研究结果～放到中医“寒、热”证候的背景下进行验证～研究中药饮片提取物和化学组分对正常动物和“寒、热”证候动物的毒性表现异同～重点阐释毒性物质基础在中医“寒、热”证候的背景下与功效与毒性的相关性。

选择寒、热,温,的有毒中药(雷公藤、天仙子、细辛、山豆根) 中药饮片提取物和化学组分～进行正常动物和寒证与热证动物的证候指标、毒性指标的同步观察～运用中药化学、中药质量、药理学、毒理学、毒,药,代动力学、病理学、生化学、分子生物学、代谢组学等实验手段进行毒效物质基础与毒性—证候的相关性研究,对其毒性开展定性、定量、定位研究,阐明毒性与毒性物质基础在证候背景下的体内过程和功效机理与中毒机理。

在药效导向和毒性导向下运用中药化学和早期ADME分析手段～确定证候背景下～雷公藤、天仙子、细辛、山豆根的体内有效物质基础和毒性物质基础的动态变化过程～判断其“毒性—证候”的相关性～明确其是同一成分“量—效”的变化～还是非统一成分所导致的差异效应～进而结合用法用量、辨证准确进行利弊平衡分析。

研究中药提取物和化学组分对正常动物和证候动物急性毒性、量-毒～时-毒～结合药效的安全窗或治疗指数～安全用量～中毒剂量,靶器官、ADME/T过程、内在毒性机理与机体一般状态、血液/尿液生化指标、相关脏器内源性代谢产物等的影响,分别在正常动物和寒证与热证动物上进行有毒中药攻效物质基础和毒性物质基础与攻效—毒性的相关性研究～分析有毒中药作用于机体状态和证候本身的作用规律与相关性。

基于其共性毒性表现～探讨其中的规律性及中医对此类药物毒性确定的原创性思维脉络～结合证候相关分析～验证“毒性—功效—证候”假说～揭示有毒中药药性理论的科学内涵。

4、有毒中药毒性—证候相关性的临床研究与探讨

选择辛热类有毒中药,附子,在我国不同地区临床基地进行临床应用附子治

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疗某病的临床病例流行病学调查与回顾分析～总结临床合理应用有毒中药和安全应用有毒中药的规律。阐明有毒中药只要辨证准确就可以避免毒性并可以发挥明显的疗效～提示其合理、安全应用的临床适应证和合理用药的辨证标准以及安全用药法度～进行辛热类有毒中药,附子,的毒性与证候关联分析和规律总结。

本课题基于中医学“有故无殒”的基础理论～结合目前临床运用有毒中药所存在的实际且急待解决的具体问题～拟选取临床确有疗效的三味药物附子、雷公藤、细辛作为研究对象,以附子为研究重点,～对含三味中药的代表性复方和代表性适应症,包括证候、疾病,进行文献总结、以往临床病例的回顾分析和相关的实验研究,病或/证模型,～着重总结并探讨临床应用有毒中药的毒性与证候、疗效的相关性～毒性规避及增效方法～尤其是非常规超剂量应用附子的科学性、规律性、准确辨证等关键问题～进一步阐释“有故无殒”的科学内涵～丰富中医辨证论治理论～为有毒中药的临床安全有效应用,适应症、辩证、用法、用量、用药周期,提供可靠科学依据和指导。

本课题研究包括临床研究及实验研究。临床研究内含文献研究、临床病例回顾性研究和临床观察性研究。

1、文献研究:,1,、检索中医古籍及近现代公开发行的中医药期刊、书籍、会议论文、报刊文摘中有关附子、雷公藤、细辛应用的文献～具体内容包括三味药物应用的适应病症、中医辨证、煎煮方法、用量、配伍特点、疗效、不良反应的临床表现、发生原因及解救方法等～并对以上内容加以总结～通过统计学分析～整理三味中药不良反应和其适用症、使用剂量、煎服方法、配伍等因素之间的关系～分析不良反应发生的原因,,2,、收集中医古籍及近现代文献中有关重用附子的“火神派”学术思想及临床经验的内容并加以整理～同时结合具体实地考察和流调,地点包括四川、广西、广东、贵州、云南等省份～内容包括与火神派代表人物及患者的交流等,～对“火神派”学术思想及治疗经验加以分析总结,

2、临床病例回顾性研究:根据文献研究结果制定“临床应用信息采集表”～选择2004年,2008年在北京中医药大学附属东方医院、广东省中医院及成都中医药大学附属医院门诊及住院中使用附子、雷公藤、细辛的病历～填写信息采集表～建立数据库～总结出三味中药不良反应的发生率～分析不良反应与年龄、性别、病证、用量、用法、配伍、使用时间等因素的相关性,3、临床前瞻性研究:

,1,、临床观察性研究:鉴于一些临床中医医师目前一直在重用附子治疗类风湿性关节炎等疾病～在本课题研究中～在征得这些医生同意条件下～在他们诊治的现场～派人直接观察和收集他们应用有毒中药的“活”资料～临床观察性研究。进行收集的内容如下:临床运用不同剂量附子的处方治疗类风湿性关节炎寒湿痹阻型的病例进行平行对照临床观察。拟收集病例数480例～根据附子使用量不同将受试者随机分为8组～每组附子使用量分别为:15g、20g、30g、50g、

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50g、100g、200g、300g～定期监测受试者血样中乌头碱、次乌头碱及去甲乌头碱的血药浓度～同时观测安全性指标及疗效性指标～进行有效性评价～并对结果进行统计学分析～初步评价大剂量附子治疗类风湿性关节炎的安全性和有效性及比较附子治疗类风湿性关节炎的疗效与剂量的关系,

,2,、前瞻性队列研究:根据文献研究及临床病历回顾性研究的结果制定“附子临床应用安全性观察表”～以2008年,2010年在北京中医药大学附属东方医院、广东省中医院、成都中医药大学附属医院、东莞塘厦中医院4个研究单位门诊及住院患者应用附子的病历为研究对象～按照前瞻性队列研究的原则～分暴露队列和非暴露,对照,队列～同时选择附子应用频率较高的肺系、心系、肾系疾病患者纳入研究队列。对所有纳入观察的人群进行前瞻性的随访研究～不施加干预因素～观察两个队列暴露和非暴露于研究因素下出现不良反应的发生频率～并填写安全性观察表～记录用药期间出现不良事件的种类、程度、出现时间、持续时间、处理措施、处理经过和转归等。对出现不良反应的病例进行追踪调查～详细记录其结果～同时获取血液样本～对化学、免疫、体征指标进行检测～最后对结果进行统计学分析。

3、实验研究

本课题实验研究基于上述临床研究的基础～拟进行以下研究:1,煎煮时间及配伍对附子毒性的影响的实验研究。通过检测附子不同煎煮时间及与附子不同配伍后煎煮液有效成分与有毒成分含量～从而初步确定附子合理安全的煎煮时间及配伍减毒,2,附子对类风湿关节炎病证结合动物模型的影响的实验研究。通过附子单独运用及含附子复方对RA模型动物毒性及药效相关指标影响的同步观察～监测相关指标及动物毒性成分～采用多元回归等统计手段进行证候,毒性,药效的相关性分析,3,附子对心力衰竭病证结合动物模型的影响的实验研究。通过附子单独运用及含附子复方对心力衰竭模型动物毒性及药效相关指标影响的同步观察～监测相关指标及动物毒性成分～采用多元回归等统计手段进行证候,毒性,药效的相关性分析。

,三,、有毒中药科学控制毒性的原理与方法学研究: 1、有毒中药炮制控毒和减毒研究

采用具有中医药传统特点的炮制减毒理论和方法～在认识和了解有毒中药毒性规律和特点的基础上～进行控毒和减毒研究。首先对传统经典的炮制减毒方法进行深入、全面的研究～阐述其减毒的科学性和合理性。此外～根据对有毒中药化学物质基础以及毒性靶器官和毒性特点～建立基于毒性化学物质基础的新的炮制减毒理论和方法。

1,中药炮制减毒作用的科学描述

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在确认所选有毒中药,雷公藤、乌头、商陆、细辛,的有效成分,群,、毒性特征的基础上～通过有毒中药生品饮片和制品饮片的毒性比较、毒性特点和靶器官的研究～确认中药炮制,净制、加热、辅料炮制,的减毒作用效果～为阐明中药炮制减毒科学内涵奠定基础。

2)对传统中药炮制减毒理论的科学阐释

通过中药附子及商陆炮制前后有毒中药所含毒性成分含量变化及指纹图谱差异的比较、有毒部位模拟炮制前后指纹图谱变化特征峰的分析～结合毒性实验结果～综合分析化学成分变化与毒性降低的相关性～建立附子、商陆等炮制减毒的科学表征。阐释“生毒熟减”、“生毒,峻,熟缓”等炮制减毒理论的科学内涵。

3)对传统炮制减毒理论的创新提高

以附子、商陆为例～阐明“减毒存效”、 “减毒增效”等炮制理论的科学内涵。为科学制毒提供理论依据。

4)应用炮制减毒理论挖掘传统炮制科学方法

各版药典细辛药用部位不同～炮制方法仅有净选和切制～不能有效降毒。而古代的加热炮制和蜜炙方法有降低毒性成分低沸点挥发油和马兜铃酸含量的可行性。以细辛为例在炮制减毒理论指导下挖掘传统炮制方法～达到“减毒存效”之目的～为细辛药用部位的科学选择和适宜饮片规格在临床应用提供科学依据。

5)基于中药毒效物质基础的科学炮制新方法研究

雷公藤为大毒中药～除净制外～尚无其它炮制减毒方法～为保证临床用药的安全有效～拟在雷公藤毒效物质基础基本清楚的情况下～依照传统炮制经验和炮制减毒理论研制科学炮制新方法。

在已有的工作基础上～探索微波炮制方法进行附子减毒存效的新方法研究～开展物理、化学炮制方法进行细辛减毒的研究。

2、有毒中药配伍控毒和减毒研究

采用具有中医药传统特点的配伍减毒理论和方法～在认识和了解有毒中药毒性规律和特点的基础上～进行控毒和减毒研究。首先对传统经典的配伍减毒方法进行深入、全面的研究～阐述其减毒的科学性和合理性。此外～根据对有毒中药化学物质基础以及毒性靶器官和毒性特点～建立基于毒性化学物质基础的复方配伍理论和方法。

1、文献研究

对传统中医七情配伍中相杀相畏和方剂学中复方配伍减毒的文献研究配伍减毒理论和复方配伍减毒古今本草文献和现代配伍减毒文献的收集整理,对以本项

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目所涉及的7味有毒中药为主的有毒中药古今文献、现代毒理研究进展和临床不良反应报道的文献进行系统收集整理～并进行深入分析和总结。尤其要收集配伍减毒的古代和现代文献～重点从两个方面进行:?传统中医七情配伍中采用相杀相畏的理论和方法进行减毒的古、现代文献的收集和研究,?中药传统复方中配伍减毒的古、现代文献收集和研究。

2、对传统七情配伍减毒,相杀、相畏,和复方配伍减毒科学内涵的阐

释:

通过化学试验对有毒成分的检测、体内外药效比较试验、毒理比较试验～选择具有相杀和相畏配伍减毒的中药“药对”以及选择含有有毒中药的经典复方进行有毒中药和方中其他中药配伍减毒研究～从七情配伍和方剂学复方配伍两个方面阐释传统中医配伍减毒科学内涵。

3、建立以中医药理论为指导～结合现代中医药研究成果的有毒中药新的配伍减毒方法:

建立在中医药理论指导,治法、治则,下、基于中药学研究的最新进展～以有毒中药的化学物质基础和/或毒性反应特征为依据的复方配伍减毒的理论与方法。根据有毒中药的毒性特点,靶器官、机理,以中医治法和治则为指导选择一些中药纠正上述有毒中药的“偏性”～换言之用另外的中药去对抗和中和有毒中药的毒性。

,四,、有毒中药肝、肾毒性评价新技术、新方法研究与中药毒性预警体系的建设:

1、基于中医特点的中药肝、肾毒性研究模式及其作用机制

选择较为明确具有肝或肾毒性的有毒中药为目标中药～围绕肝或肾毒性～采用化学、毒理学、病理学、分子生物学、基因芯片、代谢组学等现代技术～从分子、细胞、器官、整体水平进行多层次研究～阐明目标中药肝或肾毒性表现、特点～本着“体内试验找作用途径～体外试验找作用靶点”的研究思路～探讨目标中药肝或肾毒性机制,围绕中药有毒的影响因素,如产地、多组分、多靶点等,～采用化学-毒理相关性模式～构建基于中医特点的中药肝、肾毒性研究模式和安全性评价的方法学。

2. 提出和初步建立中药有毒成分肝毒性预警机制框架

选择有毒中药成分～采用国际化用于毒性预测的药物毒理学方法～提出和初步建立结构预警与细胞毒途径测试和整体动物的靶向测试的多水平预测毒理学平台～发展预测毒理学～揭示有毒中药毒性物质基础与靶器官毒性作用模式～对

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肝毒性预测、临床预警提供共性技术支撑。

3、基于ADME/T性质的中药安全性评价体系和有毒中药药性基础研究模式

本研究应用现代药代动力学的方法来探讨中药中的致毒成分并探讨其机理。选择确有疗效、有毒、化学清晰或基本清晰的常用中药材进行示范性研究～拟在早期ADME/T研究平台的基础上～利用人源性体外代谢研究系统与整体实验相结合～应用生物信息学和系统生物学方法来描述有毒中药及其成分的代谢特点和药物-蛋白相互作用机制。

,五,、数据综合集成与分析挖掘研究

首先进行文献研究方案、实验设计方案和实验原始数据累积方案设计～并在古籍文献梳理和原始数据累积过程中～严格指导数据收集、整理、分析工作,然后依照数学多元回归、综合分析等先进的数学模式合理解析研究数据～形成二次数据～科学揭示其内在规律～合理推断其总体规律。研究经验要素、性状要素、成分要素、毒性要素、功效要素、机理要素等各组分的量效配臵关系,单一要素的科学标识,多要素间正确关联度分析,验证有毒中药 “毒—效—证”相关关系的假说～重构有毒中药药性的理论体系。

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二、预期目标

,一,总体目标:

(阐述有毒中药“毒—效”和“毒—证”科学内涵。 1

2(通过对有毒中药毒性规律和特点的研究和认知 ～建立传统和现代相结合的减毒和控毒的新理论和新方法。

3(构建符合中医药自身特点的中药毒性安全性评价体系和方法学。

4(通过对有毒中药多学科的全面系统研究～了解和掌握为有毒中药在临床合理用药,适应症、证候、用法、用量等,提供安全用药指南和有关信息支持～从而提高有毒中药的产业化、现代化、国际化水平。

5(引进安全性评价的新知识和新方法～并结合有毒中药药性理论和特点～丰富中药毒理学的现代内涵。

6(培养从事中药药性理论和中药毒理学研究的复合人才。 ,二,五年预期目标:

1、理论研究

,1,通过文献梳理～揭示中药“大毒”、“毒”、“小毒”和“无毒”的内涵。

,2,研究有毒中药的毒性规律和特点以及毒性发生机理

,3,研究有毒中药传统的减毒理论和方法～建立减毒和控毒的新理论

,4,通过传统中医理论和现代医学知识的结合、毒性与功效以及毒性与证候的关联、以及人体应用和试验研究的对接～比较全面地阐述有毒中药的毒性-药效-证候相关性理论。

,5,建立有毒中药的临床安全用药的理论和指导原则。

2、方法创新

,1,在草拟有毒中药的纳入标准及其分级标准时～采用三结合的模式:动物实验研究结果,急毒、长毒等动物试验,和临床应用实际情况,不良反应发生频率等,相结合,毒性和功效,适应症,相结合,利弊平衡,,古,传统中医,今,现代研究结果,中外,参考国外药品毒性分级的标准,相结合。

,2,在研究中～在可能的情况下～将成分—单味药—复方制剂三者同时平行进行安全性评价研究～只有这样才能说明:中药成分的复杂性、复方配伍减毒的可能性～不能孤立进行毒性评价。因为有毒成分的毒性并不等于单味药的毒性～单味药的毒性并不等于复方制剂的毒性。使之成为中药毒性评价研究方法之一。

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,3,建立有毒中药“毒性—功效”和“毒性—证候”的毒性评价研究模式和方法。不能脱离功效或、证候而孤立地研究中药的毒性。

,4,引进毒理学的新思路、新方法～例如毒动学与毒性和药效学相结合同时进行的综合毒理学研究以及预测毒理学等～从而提高中药毒性研究水平和对其毒性规律的认知程度～以及建立有毒中药临床用药安全性预测和预警技术。

5,以中药常见的肝肾毒性为示范～构建基于中医特点的中药肝、肾毒性评,

价方法学及其预警毒理学方法。

,6,基于现代和传统知识相结合的炮制减毒和配伍减毒的新方法。

3、数据库与平台建设

,1,根据有毒中药的经验要件、性状要件、成分要件、毒性要件、功效要件、应用要件～规范数据汇交与处理方法～建立有毒中药古代文献数据库与现代研究数据信息库。并进而建立基于古籍文献和现代研究文献的有毒中药信息平台。

,2,中药肝、肾毒性评价技术平台

,3,基于ADME/T过程的中药毒代动力学技术平台

,4,基于肝肾毒性的中药安全性评价技术和预警技术平台

,5,建立基于有毒中药科学控毒和减毒的技术平台

4、科学问题抽提

通过对不同群属数据的数字资源信息加工与数学模块分析～进行开放性数据汇聚与分析～从而总结基本规律～抽提科学问题。

5、人才培养

,1,学术带头人15，20名,

,2,硕士生30-40 名～博士生20-30名。

6、知识产权

,1,发表论文75，100篇～其中SCI、EI源刊论文10，20篇。

,2,申请专利 6，9项。

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三、研究方案

,一, 总体思路:

首先从文献学,古代文献和现代,角度～理清中医“有毒、无毒”发生、发展的过程和思路～以及“大毒”、“毒”和“小毒”的分级标准和渊源～从而了解有毒中药的“过去”和“现在”。同时为有毒中药的实验研究提供信息支持。

通过多学科,药学、化学、药效学、毒理学,的研究～尤其注意采用现代毒理学的新知识、新方法～全面、系统地了解和掌握有毒中药毒性表现、毒性的规律、特点和影响因素,在上述基础上～继承中医传统的减毒控毒方法～并结合现代科学的研究结果～进一步发展、创新中医减毒控毒的理论和方法学。

有毒中药的毒性及其评价方法学具有一定的特点～尤其中药毒性和中医”证候”具有密切的关联性。中药毒性应当在“毒性-功效-证候”中进行权衡与评价～有毒成分或组分也应放在有毒成分或组分-单味药-复方制剂中进行安全性评价～不能脱离功效和证孤立地评价有毒中药的毒性～不能脱离“母体”,单味药或复方制剂,而采取见木不见林方式地评价中药的毒性。

中药的毒性评价应当实验室研究和临床研究相结合～中药毒性的评价应当既有实验室的体外试验和动物实验数据～而且还应有临床人体应用数据。

为了提高整个项目研究的可操作性～选择临床常用、确有疗效、毒性凸现的代表性有毒中药进行研究。

总之～上述所有的研究都是为有毒中药在临床安全、合理用药这一目的服务。 ,二, 选药原则与备选药味:

根据临床实用情况和国际通行原则～本次项目研究对象拟选择有毒中药的植物类药物进行研究～并秉承以下几个原则:

1,文献记载毒性明确、临床常用，确有疗效。

2,兼顾药性。

,兼顾有毒中药毒性作用靶器官。 3

4,兼顾中药毒性的“大毒”、“毒”和“小毒”分级。

5,适当考虑目前毒性作用明确、又记载无毒的药物。

6,适当考虑物质基础的种类。

备选药物列表:

药物 毒性 性味 归经 功效 雷公藤 大毒 寒、苦 心、肝 祛风除湿、活血通络、消肿止痛

大热、辛、附子 有毒 心、肾、脾 回阳救逆、补火助阳、散寒止痛 甘

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商陆 有毒 苦～寒 肺、脾、肾、大肠 逐水消肿～通利二便～解毒散结 山豆根 有毒 苦、寒 肺、胃 清热解毒～消肿利咽 细辛 小毒 温、辛 肺、肾、心 祛风散寒止痛、温肺化饮、通窍 吴茱萸 小毒 辛、苦～热 肝、脾、胃、肾 散寒止痛～降逆止呕～助阳止泻 半夏 有毒 辛～温 归脾、胃、肺 燥湿化痰～降逆止呕～消痞散结 ,三, 项目研究技术路线:

文献研究与整理 以往的研究基础

选药及研究目标确定

毒性和潜在毒性物质基础研究和确认

毒性和潜在毒性物质体内过程及其影响因素研究

建立与中医证候和中药功效相关的模型～建立有毒中药对正常和证候动物模型以进行多层次的毒理学研究,毒性表现、毒-及体外试验和技术手段～进行PK/PD、效作用靶点和分子标记物等,。 TK/TD以及伴随毒效动力学研究

阐明中药毒性的规律和特点～建立符合中药特点的评价方法和分级标准

建立有毒中药毒性快速检测、科学减毒和控制方法

进行临床辨证准确、合理使用有毒中药的研究

目标:

?初步阐明有毒中药“毒—效—证”关联性的科学内涵～丰富中药毒理学的现代内

涵,

?建立有毒中药控毒新思路、新方法,

?为有毒中药临床合理与安全应用提供理论基础和应用指南。

,四, 项目研究可行性:

1、项目首席科学家具有宏观调控项目的能力～中药毒理学学术背景丰厚～国内外具有一定的知名度。此外～近10余年～一直连续地承担着国家和省部级的中药安全性评价研究课题～尤其是在今年刚结题的国家中医药管理局的局课题:“有毒中药质量控制及有毒成分限量示范研究”～为本项目的研究思路、课题分解、研究内容、技术路线、重点问题的定位和解决均奠定了较好的基础,同时上述课

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题涉及14个子课题～因此为课题负责人在组织多单位、多课题合作的组织协调方面积累了实践经验。

2、课题设臵合理～课题负责人集合了国内在各自领域里的强势研究人员～各课题承担单位集合了国内在各自领域里的优势研究单位。

3、各学术骨干均年富力强～有很好的学术背景。

4、各课题组均在既往研究中积累了较多的研究经验～形成一定的研究思路～掌握一定的关键技术。

5、项目设计思路紧扣招标指南～设计严密～各课题紧密围绕项目拟解决的关键问题周密设计～研究目标可行。

6、既有成熟的实验方法～也有探索性的创新。

7、人员梯队构成和经费预算合理。

8、所有人员本着严谨的科学态度～力在解决制约我国有毒中药安全使用和科学创新的根本目的～精心治研～刻苦求实。

,五, 项目创新点:

1、“纵横交错”研究模式

以往的研究主要分为两大类:(1)以某个有毒中药为主线(2)是以某个学科研究为主体,例如药学和化学,～本项目将上述两种研究模式简称为纵向研究和横向研究。本项目是上述纵向和横向两种研究的集合体～既有有毒中药在某个学科方面体现出来的规律和理论～也有针对某个具体有毒中药的系统研究专论。 2.炮制减毒的创新

建立基于中药学研究的最新进展～以有毒中药毒性化学物质基础为依据的炮制减毒理论和方法

(1)有毒成分和有效成分是同一的,炮制减毒方法重点放在去毒去到”恰到好处”--药效和毒性的平衡点～例如本项目中附子炮制减毒研究就是这个目的。

(2)有毒成分和有效成分是两类不同化合物的,炮制减毒方法方法重点放在去除有毒成分。

3.复方配伍减毒的创新

古代文献研究证明～中医对有毒中药多从“七情”配伍论述和配伍减毒～但针对有毒中药的有关方剂学的复方配伍减毒却较少。因此～该项目在这中医的薄弱环节有所作为、有所创新。建立基于中药学研究的最新进展～以有毒中药的化学物质基础或/和毒性反应特征为依据的复方配伍减毒的理论与方法。 4. 在研究中结合中药特点～强调统一中药、规范方法、平行研究。 5. 毒性-功效的利弊平衡和毒性-证候的关联性研究。

6. 实验室研究与临床研究相结合。

7. 在中药毒理学研究中引进新概念、新思路和新方法。

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,六, 课题设臵:

1、 课题名称、承担单位、负责人、经费比例:

课题 课题名称 承担单位 负责人 经费

比例 1 13.91有毒中药毒效学和靶器官毒作用四川省中医药科学院 赵军宁

3 规律研究 国家食品药品监督管

理局药品评价中心

2 14.69有毒中药的毒性与功效、证候关系山东省中医药研究院 孙 蓉

6 的基础研究 山东中医药大学 3 8.696 有毒中药的毒性与功效、证候关系北京中医药大学 朱跃兰

的临床研究 东莞广州中医药大学

中医药数理工程研究

院

4 8.696 有毒中药毒效物质基础研究 中国科学院成都生物张国林

研究所

江西中医学院

5 13.91有毒中药炮制减毒原理和方法学中国医学科学院药用孙桂波

3 研究 植物研究所

北京中医药大学 6 17.91有毒中药配伍减毒原理和方法学北京中研同仁堂医药叶祖光

3 研究 研发有限公司

烟台大学

7 10.87基于中医特点的中药肝、肾毒性评上海中医药大学 金若敏

0 价体系/早期预警/新技术方法研究 北京中研同仁堂医药

研发有限公司

8 11.30有毒中药毒代动力学特征及基于南方医科大学 刘中秋

4 ADME决定因素和靶点的毒性作中国科学院大连物理

用机理研究 化学研究所

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2、各课题主要研究内容、研究目标:

1,课题1:有毒中药毒效学和靶器官毒作用规律研究

主要研究内容:

1.1有毒中药的毒性效应谱及剂量-反应关系研究:

研究山豆根、细辛,3个基源,、雷公藤、附子、吴茱萸,3个基源,、半夏、商陆,2个基源,等7种有毒中药,共计12个基原～药材、提取物/毒性部位或者有毒成分,经口给予小鼠和大鼠的急性毒性大小、毒性效应谱、毒性效应特征、量—毒关系、时—毒关系、靶器官和可逆性。确定有毒中药致死剂量、观察到毒性最低水平,LOAEL,、未观察到毒性作用水平,NOAEL,、观察到作用最低水平,LOEL,、未观察到作用水平,NOEL,等毒性参数～探索建立基于毒性强度,efficacy,和效能,potency,的有毒中药毒性分级标准。以多基源有毒中药细辛,辽细辛、细辛及汉城细辛,、吴茱萸,吴茱萸、石虎、疏毛吴茱萸,为代表～总结和探讨多基原、产地、采收季节毒性特征和形成规律。 1.2有毒中药对靶器官的毒作用模式与毒作用机制研究:

对前述研究观察到的有毒中药重点靶器官的毒作用模式,相关关系,/毒作用机制,因果关系,进行系统深入研究。探索建立靶器官毒性早期诊断及诊断方法学,中药毒性预警体系,～包括有毒成分的检测、生物学方法、生物标示物的发现等。

1.3有毒中药毒性/安全性分级与危险性评定研究:

在古籍文献、动物毒理学和人体毒理学资料研究、累积和分析的基础上～结合有毒中药不良反应监测数据库资料和本项目最新研究成果～应用生物信息学理论和方法～将山豆根、细辛、雷公藤、附子、吴茱萸、半夏、商陆7种有毒中药的性、味、归经、功效和毒性效应等指标与现代毒效学、毒代动力学和不良反应数据作系统的整理和分析～构建有毒中药风险/效益分级评估的模型～系统地组织科学信息及其不确定信息～对有毒中药已知或者潜在的对人体健康产生有害作用的可能性及强度的定量和定性评估。

本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/2086bd34b968a98271fe910ef12d2af90242a8e8.html