病理生理学总结
考试要求：8次课程，闭卷，问答6道（选5道）
高血压信号转导异常途径
GPCR介导
TPKR介导
整合素介导
Ⅱ型糖尿病信号转导途径，阐明发生机制
类型：
胰岛素受体异常 遗传性（受体基因突变）、自身免疫性（阻断型抗体）、继发性（受体下调）
胰岛素受体后信号转导异常 PI3K↓、IRS↓
胰岛素与受体结合后的信号转导过程有多种信号蛋白参与，如IRS-1/2、PI-3K等，并通过效应蛋白—葡萄糖转移蛋白—4从细胞内向细胞膜的移位激活，介导细胞外葡萄糖进入细胞内，实施胰岛素的代谢性效应；
胰岛素与受体结合后，还通过MAPK通路的ERK1/2等的活化，实现胰岛素的细胞分化生长效应。
自身免疫性甲状腺疾病（TSH受体介导的细胞信号转导途径）
（促甲状腺激素）TSH是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素，作用于甲状腺滤泡上皮细胞膜上的TSH受体，主要经Gs激活腺苷酸环化酶，增加cAMP生成；亦可经Gq介导的PLC增加PKC活性和IP3生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生成和甲状腺素分泌。
（1）刺激性TSH受体抗体↑——Graves病（表现甲亢） 与TSH受体N-末端结合
（2）抑制性TSH受体抗体↑——桥本氏病（表现甲低）粘液性水肿 与TSH受体C-末端结合
选凝（择）素家族
概念：又称凝集素样细胞粘附分子（Lec-CAM），是一种介导细胞与细胞间粘附，并有高度选择性，配体为细胞膜上唾液酸化的路易斯寡糖的跨膜糖蛋白。
结构：有胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成。三种细胞外区结构相似，有较高的同源性，均含一个凝集素样区，一个表皮生长因子样区和2—9个连续重复的补体结合区段；选择素的胞内区很短，且三种之间无同源性，也与骨架蛋白结合。
组成：L—选凝素（CD62L）：LAM—1 or leu—CAM—1
E—选凝素（CD62E）：ELAM—1
P—选凝素（CD62P）：GMP-140 or PADGEM
功能：
（1）L—选凝素：LAM—1
有2个连续重复的补体结合蛋白区段，它在绝大部分白细胞上都有表达
作用
①（可单独）介导白细胞的滚动与捕获（通过与VEC的结合）
②参与淋巴细胞的归巢（通过介导LC间的结合）
分布：白细胞、淋巴细胞
（2）E—选凝素：EAM—1
有6个连续重复的补体结合蛋白区段，它们在未激活的内皮细胞不表达，在TNFα、IL—1、IFN—γ、LPS等刺激时其表达在4—6小时内迅速增加
作用
①介导中性粒细胞与VEC的粘附
②介导肿瘤细胞与VEC的粘附
分布：活化的VEC（毛细血管、后微静脉）
（3）P—选凝素：GMP-140 or PADGEM
有9个连续重复的补体结合蛋白区段，通常情况下存在于血小板的α—颗粒和内皮细胞的Weibel—Palade小体，在受到凝血酶、组胺、补体、氧自由基或细胞因子刺激后，可在数分钟内移到细胞表面
作用
①介导白细胞的滚动
②介导白细胞与VEC的粘附
分布：血小板、活化的VEC（小静脉、微静脉）
黏附因子在肿瘤转移中的作用
（一）肿瘤细胞从原发肿瘤部位脱离
原因：表面钙黏素表达下降，细胞之间的粘附性下降，实验证实，降钙素可限制或逆转转移
（二）穿过基底膜及细胞外基质进入淋巴系统或血液系统—内向侵袭
肿瘤细胞在CAM介导下与基底膜、ECM黏附→释放蛋白酶→降解ECM、破坏基底膜→通过细胞移动→血循环
（三）在血循环中的移动
①肿瘤鞋包、ICAM-1表达下降，而血中sICAM-1表达增多→封闭αLβ2的作用→LC、NKC识别肿瘤细胞能力下降→
②肿瘤细胞→通过自身黏附或与纤维蛋白沉积物结合→瘤血栓→逃避免疫监视→
③通过整合素家族中GPⅡb/Ⅲa的介导与血小板黏附→肿瘤细胞逃避免疫监视→
（四）肿瘤细胞与异位器官EC的选择性粘附
第一步与血管内皮细胞的特异性粘附，已证明是由CAM介导—器官特异性
皮肤黑色素瘤（表达α4β1）易转移入肿瘤
（原因：肺血管EC上VCAM表达非常丰富）
胃癌、结肠癌（表达sle寡糖）易转移入肝
（原因：E—选凝素主要分布在肝脏）—肝窦
（五）肿瘤细胞穿过血管基底膜及破坏细胞外基质—外侵袭
肿瘤细胞从Cap和小静脉进入组织
黏附因子（CAM）在心肌缺血-再灌注损伤（MIRI）中的作用
在心肌缺血—再灌注后不同时间，不同CAM的作用不同
①再灌注后20min，PMN上的L—选凝素可很快从激活的细胞表面释放，造成白细胞的滚动状态，这是白细胞与血管内皮细胞粘附的先决条件。随着再灌注时间的延长，PMN表面β2整合素（CD11/CD18）的表达上调（4h）
②随着再灌注时间的延长
血管内皮细胞表面P—选凝素（20min）、ICAM—1（1h）和E—选凝素（4h）的表达上调
心肌细胞表面也出现ICAM—1的表达
③ 间接—通过β2整合素与VECICAM—1结合
滚动的PMN { }→→→
直接—与VEC的E—选凝素结合
机械堵塞作用
→→PMN与VEC粘附 { 损伤因子作用
细胞毒作用
机械堵塞作用
堵塞Cap→“无复流现象”
损伤因子作用
PMN释放的弹性蛋白酶、细胞因子等可扩散至心肌细胞使其损伤
细胞毒作用
PMN跨内皮细胞迁移→通过β2整合素/ICAM-1途径与心肌细胞粘附，直接释放细胞毒性介质造成其损伤
应用选凝素、β2整合素和ICAM的单克隆抗体在不同动物MIRI模型中均显示了心肌坏死程度减轻，血清CPK活性降低等。
表明：抗粘附分子治疗可成为临床预防MIRI的有效途径。
线粒体通路
线粒体损伤
概念：线粒体膜功能的改变和膜结构上完整性的破坏，表现为线粒体膜跨膜电位下降，线粒体膜通透性增大
证据显示：线粒体功能失调在细胞凋亡的发生发展中起关键性作用
内质网通路
内质网应激
概念：内质网受某些应激刺激时，未折叠或错误折叠的蛋白质明显增多或积聚，当超出内质网处理能力时，会引起细胞内一系列反应，来减轻异常蛋白的过度负荷，恢复内质网的稳态。由内质网引发的一系列反应称为ERS。
通过UPR等可使蛋白质翻译短暂减弱、错误折叠蛋白的降解以及诱导伴侣分子和折叠酶，以致增强内质网中的蛋白质折叠和降解能力，减轻内质网蛋白过荷。
若通过上述反应仍不能缓解内质网异常蛋白质积聚，将触发受损细胞凋亡。
内质网中有许多伴侣分子，它们参与蛋白质翻译后修复、折叠、装配及质控，最终维持细胞的内稳定。
内质网伴侣分子：
热休克家族蛋白—GRP78、GRP94等
凝集素样伴侣分子—钙联蛋白、钙网蛋白等
底物特异性伴侣分子—HSP47等
内质网跨膜感应蛋白：
肌醇酶—1 IRE—1
活化转录因子—6 ATF—6
蛋白激酶R样内质网激酶 PERK
当内质网保持稳态时：
ATF—6、PERK的N端与GRP78结合而处于无活性状态。
当内质网处于应激状态时：
大量未折叠或错误折叠蛋白质堆积于内质网腔中，GRP78与ATF—6、PERK感应蛋白解离，转而与未折叠蛋白质结合（未折叠蛋白质可直接激活IRE—1）。激活后的ATF—6、PERK、IRE—1分布激活下游信号的传递及相关基因的表达，统称UPR。
内质网过度应激诱发细胞凋亡的可能机制
1、 通过PERK信号通路诱导细胞凋亡
2、 通过IRE信号通路调节细胞凋亡
3、 通过ATF—6信号通路介导细胞凋亡
4、 通过microRNAs介导细胞凋亡
5、 通过Ca2+信号通路介导细胞凋亡
CARS
CARS代偿性抗炎反应综合征（同义词：免疫麻痹）
定义：感染或创伤时机体产生可引起免疫功能降低和对感染易感性增加的内源性抗炎反应为主要特征的临床综合征。
主要病理生理变化：
1、 免疫功能抑制
特点：⑴细胞免疫抑制
⑵体液免疫
⑶非特异性免疫抑制
机制：⑴细胞免疫的凋亡
⑵应激激素的分泌↑
⑶抗炎介质的释放↑
2、 多种内源性抗炎介质失控性释放
S-TNF-ａ R 机体免疫功能抑制
IL-4,10,11,13
随着促炎介质↑→内源性抗炎介质↑→ IL-1ｒａ TGF-β
PGF2 PGI2
NO LX annexin-1 机体对感染易感性↑
诊断标准：外周血单核细胞HLA-DR表达量 〈 正常值30%
SIRS和CARS的关系
抗炎介质 = 促炎介质 ↑→→ SIRS = CARS 促炎—抗炎反应
内环境稳定 ↑ 反应平衡 恢复
↑
抗炎介质〈 促炎介质 损伤→→ SIRS 〉CARS 过度炎症反应
SIRS ↓ 高应答 血压过低MODS
↓
抗炎介质 〉促炎介质 ↓→→ SIRS〈 CARS 持续或反复感染爆发
CARS 低应答 性感染MODS
肠源性感染
MODS的病人可无明显的感染灶发现，但其血培养中见到肠道细菌，其可能是MODS发生发展的主要原因。
肠源性感染发生与Kupffer细胞的活性密切相关。正常时肠道细菌和内毒素即便进入门静脉也会在肝脏被Kupffer清除。
细菌移位—肠道细菌透过受损肠黏膜屏障入血，经血液循环（门脉或体循环）抵达远隔器官的过程。
细菌移位、毒素移位 + 自身分泌多种细胞因子和炎症介质，加重全身炎症反应
细菌的作用：1、直接的毒性作用
2、间接的毒性作用
内毒素的作用：1、直接的毒性作用
2、间接的损害作用（炎症介质释放）
3、影响凝血、纤溶系统→DIC
4、激活补体、诱导干扰素等→免疫功能紊乱
5、其他：发热、低血压等
内毒素的增敏途径：脂多糖结合蛋白（LBP）—脂多糖受体CD14系统
增敏效应：1000—2000倍
治疗MODS：抗炎、抗毒素
钙超载的损伤效应
（一）钙超载的概念
钙超负荷CO
各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象
正常钙的转运：
①细胞膜对钙的低通透性
②钙与特殊配基形成可逆性复合物
③细胞膜钙泵将Ca2+主动转运到胞外
④通过肌浆网和线粒体膜上的Ca2+泵和Na+—Ca2+交换将胞浆Ca2+贮存到细胞器内
⑤通过细胞膜Na+—Ca2+交换，将胞浆Ca2+转运到胞外
（二）再灌注时钙超载的发生机制
1、Na+—Ca2+交换异常
细胞内高Na+→对Na+—Ca2+交换蛋白的直接激活
细胞内高H+→对 Na+—Ca2+交换蛋白的间接激活
PKC活化→对Na+—Ca2+交换蛋白的间接激活
2、生物膜损伤
细胞膜损伤→Ca2+通透性增强
膜外板与糖被表面分离
膜脂质过氧化反应 胞外Ca2+内流↑→胞浆Ca2+↑
膜磷脂降解
肌浆网膜损伤→Ca2+泵功能障碍
肌浆网膜损伤→肌浆网Ca2+泵功能障碍→对Ca2+摄取↓→胞浆Ca2+↑
线粒体膜损伤→Ca2+泵功能障碍
线粒体膜受损→氧化磷酸化障碍→ATP生成↓→细胞膜、肌浆网Ca2+泵功能障碍→胞浆Ca2+↑
（三）钙超载引起IRI的机制
1、激活XO→OFR生成↑
2、激活ATP酶→加重细胞内酸中毒
膜磷脂降解→直接损伤生物膜
3、激活PLC
间接通过降解产物→细胞功能紊乱
4、激活核酶→染色体损伤
蛋白酶→蛋白质水解
5、形成磷酸钙→干扰M氧化磷酸化→ATP生成↓
6、促进血小板黏附、聚集及释放→器官微循环障碍
7、Na+/Ca2+交换→一过性内向电流→心肌动作电位后引发延迟后除极→心律失常
（三）判断指标
细胞内游离钙（Ca2+i）浓度
钙调蛋白（Ca2+M）水平
血管内皮细胞完整性破坏（血管内皮细胞的作用）
概念（VEC）：血管内皮细胞裱衬在整个心血管系统的内表面，为单层扁平上皮，是血管壁与血液之间的分界细胞，是形成心血管封闭管道系统的形态基础。
功能：（1）调节血管壁通透性
（2）促凝和抗凝特性
（3）维持血管张力
（4）抗PMN与EC的黏附
IR时VEC受损的机制
缺血、缺氧
代谢性酸中毒
炎症介质大量分泌
内毒素大量释放
其他毒性物质的作用（活性氧等）
VEC完整性破坏引起IRI的机制
缺氧酸中毒 阴离子屏障功能障碍
↓
病因 炎症介质↑（PMN） EC受损→血管壁通透性↑
↑
内毒素↑ 细胞间缝隙连接松懈
EC的抗凝机制 EC的促凝机制
A、活化PC、PS A、活化XII
B、合成AT-III B、释放III
C、产生t-PA C、产生t-PAI
D、产生PGI2、NO D、产生vWF、PAF
———— 趋化因子↑ PMN滚动
病因 EC受损→黏附分子↑ PMN与EC的黏附→PMN粘附 PMN释放炎症介质↑
———— 炎症介质↑ PMN渗出
→→→→→组织细胞损伤
促凝物质释放↑
病因 → EC损伤 DIC
抗凝物质释放↓
缩血管物质释放↑
病因 → EC损伤 血管异常收缩
扩血管物质释放↓
判断指标
EC活性检测
CAM水平测定
PGI2/TXA2测定
ET/NO测定
微循环观察
试述疾病蛋白质组学的概念及其分析的常用技术。
概念：
指应用各种技术手段来研究蛋白质组的一门科学
蛋白质组分析的常用技术：
双向电泳技术、生物质谱技术、生物信息学 （p118-119）
试述心血管疾病蛋白质组学研究进展。（教材p120-121）
1.冠心病
多种蛋白质的结构和数量的改变参与了冠心病的发生和发展。
2.心力衰竭
心力衰竭与细胞骨架及肌纤维蛋白、应激反应相关蛋白、线粒体及能量产生相关蛋白等三类蛋白的改变密切相关。研究显示，心力衰竭时，线粒体氧化酶表达下降，糖分解酶表达增加，细胞骨架蛋白表达有改变，热休克蛋白27的表达也有变化。
3.缺血-再灌注损伤
缺血-再灌注损伤可使蛋白二硫化物异构酶去磷酸化。缺血时热休克蛋白60表达增加，再灌注时恢复正常。中药也对缺血-再灌注损伤过程中的蛋白表达有影响。
本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/0cdad8dab1717fd5360cba1aa8114431b90d8ef1.html
文档为doc格式