2.茶碱缓释制剂的制备及释放度测定

茶碱缓释制剂的制备及释放度测定

一、 实验目的

1. 熟悉缓释制剂的基本原理与设计方法

2. 掌握溶蚀性和亲水凝胶骨架型缓释片的释放机制和制备工艺

3. 熟悉缓释片释放度的测定方法

二、 实验原理

缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程。如口服缓释制剂在人体胃肠道的转运时间一般可维持8～12 h，根据药物用量及药物的吸收代谢性质，其作用可达12～24 h，患者1 d口服1～2次。缓释制剂的种类很多，按照给药途径有口服、肌肉注射、透皮及腔道用制剂。其中口服缓释制剂研究最多。口服缓释制剂又根据释药动力学行为是否符合一级动力学（或Higuchi方程）和零级动力学方程分为缓释制剂和控释制剂。

缓释制剂按照剂型可分为片剂、颗粒剂、小丸、胶囊剂等。其中，片剂又分为骨架片、膜控片、胃内漂浮片等。骨架片是药物和一种或多种骨架材料以及其他辅料，通过制片工艺成型的片状固体制剂。骨架材料、制片工艺对骨架片的释药行为有重要影响。按照所使用的骨架材料可分为不溶性骨架片、溶蚀性骨架片和亲水凝胶骨架片等。不溶性骨架片采用乙基纤维素、丙烯酸树脂等水不溶骨架材料制备，药物在不溶性骨架中以扩散方式释放。溶蚀性骨架片采用水不溶但可溶蚀的硬脂醇、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯等蜡质材料制成，骨架材料可在体液中逐渐溶蚀、水解。亲水凝胶骨架片主要采用甲基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖等骨架材料。这些材料遇水形成凝胶层，随着凝胶层继续水化，骨架膨胀，药物可通过水凝胶层扩散释出，延缓了药物的释放。本实验以茶碱为模型药物制备溶蚀性骨架片和亲水凝胶骨架片。

由于缓释制剂中含药物量较普通制剂多，制剂工艺复杂。为了获得可靠的治疗效果，避免突释引起的毒副作用，需要制定合理的体外药物释放度试验方法。通过释放度的测定，找出其释放规律，从而可选定所需的骨架材料，同时也用于控制缓释片剂的质量。释放度的测定方法采用溶出度测定仪，释放介质一般采用人工胃液、人工肠液、水等介质。一般采用3个取样点做为药物释放度的标准。第一个时间点通常为1或2 h，主要考察制剂有无突释效应。第2个或第3个时间点主要考察制剂释放的特性和趋势。具体时间及释放量根据各品种要求而定，最后一个时间点主要考察制剂是否释放完全，释放量要求75 %以上。

三、 实验内容

（一） 实验材料与设备

实验材料：茶碱、硬脂醇、羟丙基甲基纤维素（HPMC K10M）、乳糖、乙醇、硬脂酸镁

实验仪器与设备：单冲压片机、溶出度仪、紫外分光光度计

（二） 实验部分

1. 茶碱亲水凝胶骨架片的制备

【处方】

【制备】 工艺流程见图2

图1 茶碱亲水凝胶骨架片的制备工艺流程图

（1） 将茶碱、乳糖分别过100目筛，羟丙基甲基纤维素过80目筛，混合均匀，加80 % 乙醇溶液制成软材，过18目筛制粒

（2） 于50～60℃干燥，16目整粒，称重，加入硬脂酸镁混匀。

（3） 计算片重，压片即得。每片含茶碱100 mg。

【质量检查】 释放度

2. 茶碱溶蚀性骨架片的制备

【处方】

【制备】 工艺流程见图1

图2 茶碱溶蚀性骨架片的制备工艺流程图

（1） 取茶碱过100目筛，另将硬脂醇置于蒸发皿中，于80℃水浴上加热融化，加入茶碱搅匀，冷却，置研钵中研碎。

（2） 加羟丙基甲基纤维素胶浆（以80 % 乙醇3 mL制得）制成软材（若胶浆量不足，可再加80 % 乙醇适量），18目筛制粒。

（3） 于50～60℃干燥，16目筛整粒，称重，加入硬脂酸镁混匀

（4） 计算片重，压片即得。每片含茶碱100 mg。

【质量检查】 释放度

3. 释放度试验方法

（1） 标准曲线的制作：精密城区茶碱对照品约20 mg，置于100 mL容量瓶中，加0.1 mol/L的盐酸溶液溶解，摇匀并定容。精密吸取此溶液10 mL置于50 mL容量瓶中，加蒸馏水摇匀并定容。然后精密吸取该溶液2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5 mL，分别置于50 mL容量瓶中，加蒸馏水定容。按分光光度法，在波长270 nm处测定吸光度，以吸光度对浓度进行回归分析，得到标准曲线回归方程。

（2） 释放度试验：取制得的亲水凝胶缓释片或溶蚀型骨架缓释片1片，按《中国药典》2010年版释放度测定方法规定，采用溶出度测定法桨法的装置，以蒸馏水900 mL为释放介质，温度为37 ℃ ± 0.5 ℃，转速为50 rpm，经1、2、3、4、5、6 h分别取样6 mL，同时补加同体积释放介质，样品经0.45 μm微孔滤膜过滤，取续滤液1 mL，置于10 mL容量瓶中加蒸馏水定容，在270 nm处测定吸光度，分别计算出每片在上述不同时间的溶出量。

四、 实验结果与讨论

1. 片剂外观及质量检测

包括制备过程照片、片剂照片、样品重量、平均重量、每一片与平均重量的差异，并讨论是否符合标准，如果不符合标准讨论原因

表1 茶碱缓释片剂样品重量及差异

平均片重： mg

原因讨论：

2. 标准曲线的绘制

表2 茶碱标准曲线数据

图3 茶碱浓度～吸光度的标准曲线

3. 累积释放率的计算和释放曲线的绘制

表3 标准片和缓释片的累积释放率数据

累积释放率按照下式计算：

，

其中：

Rel — 累积释放率，%

n — 稀释倍数

V — 取样体积，mL

C — 按照标准曲线计算的样品浓度，mg/mL

G —缓释片平均所含茶碱量，或标准片的标示量，mg

T1，T2，T3，T4，T5，T6 — 取样时间分别为1，2，3，4，5，6 h

图4 标准片和缓释片的释放曲线

4. 比较不同处方茶碱缓释片的释放曲线，做出评价

五、 注意事项

六、 思考题

1. 设计口服缓释制剂时主要考虑那些影响因素？

2. 缓释制剂的释放度实验有何意义？如何使其具有实用价值？

七、 参考文献

1. 崔福德主编，药剂学实验，北京：人民卫生出版社，2004

2. 张兆旺主编，中药药剂学实验，北京：中国中医药出版社，2003

3. 元英进主编，现代制药工艺学，北京：化学工业出版社，2005

4. 宋艤主编，制药工程专业实验，北京：化学工业出版社，2005

5. 刘汉清主编，中药药剂实验与指导，北京：中国医药科技出版社，2002

6. 平其能，郑梁元，药剂学实验与指导，北京：中国医药科技出版社，1994

7. 田燕主编，药剂学实验教程，大连：大连医科大学出版社，2005

八、 附录

本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/0c8a0538f12d2af90242e6ae.html