咖啡酸苯乙酯对糖尿病肾损伤的保护作用及其机制研究-论文
中国中西医结合肾病杂志２０１５年９月第１６卷第９期ＣＪｒｒＷＮ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１５。Ｖｏ１．１６。Ｎｏ．９
・
８４５・
咖啡酸苯乙酯对糖尿病肾损伤的保护作用及其机制研究
许嘉琦①何永成①
糖尿病肾病（ＤＮ）是糖尿病最常见和最严重的微血管并发 ＣＡＰＥ可显著提高血胰岛素水平。Ｇｉｂｂｓ等 研究结果显示， 症之一，约占糖尿病发病人数的２５％～３３．３％，是导致肾衰竭 咖啡酸组ｄｂ／ｄｂ小鼠胰岛的表面积与对照组相比较大，同时观
的重要原因。此外在中国，ＤＮ已成为终末期肾病的第二位病 察到，咖啡酸组能相对良好地保持胰岛和Ｂ细胞的结构。相关 因且发病率呈上升趋势。目前ＤＮ的治疗原则是控制血糖、血 研究 显示，脂肪组织的葡萄糖转运蛋白４（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ 压、减少蛋白尿、调节脂质代谢等。以上保守综合治疗是目前 ４，ＧＬＵＴ４）可缓解胰岛素的抵抗和分泌不足。总而言之，咖啡
国内外常用的治疗方法，然而其在临床应用中常难以获得满意 酸可通过提高胰岛素的分泌和改善胰岛素抵抗这两方面而发
疗效。咖啡酸苯乙酯（ＣＡＰＥ）是一种从蜂胶中分离出的酚类活 挥作用。
性物质，具有调节血糖、抗炎、抗氧化应激、改善脂质代谢、免疫 ２．２ ＣＡＰＥ的抗氧化应激作用 氧化应激在糖尿病并发 调节和抗肿瘤等作用，有望成为ＤＮ治疗的新措施。本文旨在 症中发挥着主要作用 。大量的体内外研究显示，ＤＮ患者和
就ＣＡＰＥ对ＤＮ中肾脏和血管保护机制研究作简要综述。
糖尿病动物模型的氧化应激水平是升高的…。过氧化产物在
１ ＤＮ发机制
１型糖尿病患者和链脲霉素诱导的糖尿病小鼠的血清中均升
高，这可能参与糖尿病并发症的发病机制”Ｊ。抗氧化防御系统
ＤＮ作为糖尿病的微血管病变，其发病机制目前认为与高 包括酶抗氧化剂［过氧化氢酶（ｃａｔａｌａｓｅ，ＣＡＴ），超氧化物歧化酶
糖相关的葡萄糖毒性产物、血流动力学因素、细胞信号转导通 （ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）和谷胱甘肽过氧化物酶（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ 路的异常、炎症及凋亡异常有关” 。上述各种作用机制通过影 ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＧＳＨ—Ｐｘ）］和非酶自由基清除剂（维生素ｃ，维生素 响特定功能基因表达、并通过效应分子功能而起作用，相当繁 Ｅ和尿酸等）都可保护细胞和组织免受氧化损伤。然而ＤＭ和 杂，同时又彼此联系、相互影响形成网络。而在这巨大网络中， ＤＮ患者的ＣＡＴ，ＳＯＤ，ＧＳＨ—Ｐｘ和维生素ｃ均较非糖尿病患者 高血糖诱导的氧化应激作为始动和共同环节，产生大量的活性 低 ，表明糖尿病患者的抗氧化系统受损。
氧基团（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ），通过抑制三磷酸甘油醛
ＣＡＰＥ已被证实有多种生物学和药理学作用，其中一个重
脱氢酶活性，激活几乎所有已知的与糖尿病微血管并发症发生 要的作用是抗氧化。在过去的研究中发现，浓度为１０ Ｉｔｍｏｌ的 发展有关的信号转导通道Ｌ２ｊ。ＲＯＳ还可通过激活核因子一ＫＢ ＣＡＰＥ即可完全阻断人中性粒细胞和黄嘌呤／黄嘌呤氧化酶系
（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ—ＫＢ，ＮＦ—ＫＢ），促使靶细胞中损伤反应基因的 统ＲＯＳ的产生 。Ｃｅｌｉｋ等 研究中发现，ＣＡＰＥ可显著地减 表达；除此以外，还可通过多种机制使氧化性更强的过氧化亚 少一氧化氮和丙二醛的产生，降低ＣＡＴ和ＧＳＨ—Ｐｘ的活性，同 硝酸盐合成增加，造成ＤＮＡ的损伤，进一步促使糖尿病微血管 时升高谷胱甘肽水平，这可能与ＣＡＰＥ清除自由基的抗氧化作 并发症的发生发展。
用有关。在缺血再灌注损伤方面，ＣＡＰＥ可通过抑制ＲＯＳ的形
２ ＣＡＰＥ与ＤＮ 成来减少肠、骨骼肌、皮肤及卵巢等器官的损伤¨ ，同时发现
相关抗氧化酶水平（ＳＯＤ、ＣＡＴ、ＧＳＨ—Ｐｘ）明显升高。ＣＡＰＥ可 ２．１ ＣＡＰＥ对血糖的影响
高血糖在ＤＮ的发生发展中
明显降低组织中髓过氧化物酶及诱导型一氧化氮合成酶的活
起着关键作用。一方面，高血糖通过氧化应激产生大量ＲＯＳ， 性，减少脂质过氧化和降低一氧化氮水平，由上可知ＣＡＰＥ一 多元醇代谢活跃，蛋白激酶Ｃ一丝裂原活化蛋白激酶（ｐｒｏｔｅｉｎ 方面可减轻自由基所致氧化应激作用；一方面提高机体内抗氧
ｋｉｎａｓｅｓ Ｃ—ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ，ＰＫＣ—ＭＡＰＫｓ）通
化系统防御能力。
路激活，糖基化终末产物蓄积和血流动力学改变导致系统性高
２．３ ＣＡＰＥ对核因子一ＫＢ的抑制作用ＮＦ—ＫＢ是一种
血压和肾小球高血压来引起肾损害…。另一方面，严重的胰岛 广泛存在于组织细胞中的核转录因子，在肾小球系膜细胞、毛 素抵抗是２型糖尿病微血管病变的危险因素之一 Ｊ。长期高 细血管内皮细胞、肾小管上皮细胞和经血液循环进入肾脏的免 血糖使进入己糖胺代谢的葡萄糖量大大增加，导致细胞内葡萄 疫细胞均表达ＮＦ—ＫＢ。在ＤＮ发生发展中，氧化应激、糖基化 糖胺水平增高，不仅加重２型糖尿病患者肝脏、肌肉及脂肪等 终末产物、蛋白激酶Ｃ、ＲＡＳ以及肾小球血流动力学改变等都 外周组织的胰岛素抵抗；还可剂量依赖式抑制胰岛Ｂ细胞磷脂 直接或间接参与了ＮＦ—ＫＢ活化 。活化的ＮＦ—ＫＢ可能通
酶ｃ的活性，抑制胰岛素分泌，从而参与糖尿病微血管病变的 过调控许多炎症因子（ＭＣＰ一１、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＣＡＭ一１、ＴＮＦ、ＩＬ一２ 发生发展 。
等）的转录促使系膜细胞增殖，细胞外基质增加、小管间质纤维
Ｃｅｌｉｋ等 在糖尿病大鼠的研究发现，ＣＡＰＥ可显著降低空 化等作用 ，在ＤＮ的发生发展过程中起重要作用。
腹血糖。研究结果显示ＣＡＰＥ作为抗糖尿病因子的作用是通
ＣＡＰＥ是ＮＦ—ＫＢ的特异性抑制剂，可完全阻滞ＴＮＦ、佛波
过诱导肝脏葡萄糖激酶和丙酮酸激酶的ｍＲＮＡ表达，同时抑制 醇酯、神经酰胺、软海绵酸和过氧化氢等其他致炎物质引起的 丙酮酸羧激酶的表达，从而抑制肝糖原分解。研究还发现， ＮＦ—ＫＢ通路活化。ＣＡＰＥ可浓度和时间依赖性地抑制ＴＮＦ诱
①
△
广东省深圳市第二人民医院（深圳大学第一附属医院）肾内科通讯作者
（深圳５１８０３５）
・
８４６・ 中国中西医结合肾病杂志２ｏ１５年９月第１６卷第９期ＣＪＩＴＷＮＳｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖｏ１．１６。Ｎｏ．９
，
导的ＮＦ—ＫＢ活化作用，ＣＡＰＥ １０ ｍｇ 