首页 > 血友病综述

血友病综述

发布时间：1714426714 来源：文档文库

小中大

字号：

手机查看

血友病B综述
血友病B的遗传基础：
血友病 B 是一种 X 染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，患者多为男性，女性患者极为罕见，男性人群的发病率约为 1/25000。因患者凝血因子 IX（factor IX， FIX）基因突变导致 FIX 水平缺乏引起。FIX 基因位于 X 染色体上，全长约 33.5 kb，由 8 个外显子和 7 个内含子组成， mRNA 全长 2802 bp。

血友病B的致病机制：
FIX 是一类具有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子，主要由肝脏产生并以无活性的酶原形式分泌入血浆，它在血浆中浓度较低（2.5 ~ 5 mg/L），半衰期仅为24 h。全长 FIX 蛋白共含有 461 个氨基酸，其中包括一段 28 个氨基酸的信号肽和一段 18 个氨基酸的前肽。FIX 基因的 8 个外显子共编码蛋白的 6 个主要结构域。其中外显子1 和 2 分别编码信号肽和前肽；外显子 3 编码 GLA 结构域；外显子 4 和 5 编码表皮生长因子样结构域；外显子 6 编码活化结构域；外显子 7 和 8编码催化结构域，血友病 B 主要因患者 FIX 基因突变导致的 FIX 蛋白活性不足而引发，其中点突变是最常见的基因突变类型。

血友病B的症状：
根据血友病 B 患者体内 FIX 水平的不同，可以将患者分为 3 类：当 FIX 水平低于正常水平 1% 时为重型，患者会频繁发生自发性出血；当 FIX 水平在 1% ~ 5% 之间时为中间型，患者有自发性出血倾向；当 FIX 水平在 5% ~ 40% 之间时，为轻型，罕有自发性出血发生。重型患者会频繁发生自发性出血，如关节内出血、软组织血肿、腹腔出血和脑出血等，最终导致严重的关节病、慢性疼痛，严重影响患者生活质量甚至寿命。

常规治疗方式：
目前，血友病 B 的主要疗法是静脉注射 FIX 生物制品，但患者需要频繁地接受注射，且 FIX 制品价格昂贵。
基因治疗研究进展：
早期研究发现当 FIX 蛋白 338 位由精氨酸变为丙氨酸（R338A）时，FIX 的体内外凝血活性可提高 2.5 ~ 3 倍。在一个意大利家族中也发现一类 FIX功能获得性突变， FIX 蛋白的 338 位由精氨酸变为亮氨酸（R338L，也被称为 FIX Padua），该突变导致 FIX 凝血活性增加 5 ~ 10 倍。这些功能获得性突变的研究对血友病 B的基因治疗和药物开发都起到重要的作用。
早在 2000 年，美国费城儿童医院的研究人员就用腺相关病毒（AAV）作为载体，向重型血友病 B 患者的骨骼肌细胞导入了正常人 FIX 基因。相关临床前研究中骨骼肌表达的 FIX 实现了对血友病 B 小鼠和犬的表型纠正并能维持相对较长的时间，但在此次临床试验中参加研究的 3 例血友病 B 患者均未显示同样的治疗效果。注射位点处可检测到

本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/f30055d182d049649b6648d7c1c708a1284a0a34.html