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发布时间：2023-04-05 23:16:35 来源：文档文库

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Bioorganic&MedicinalChmeistry19（2011）2817-2822抑制病毒神经氨酸酶而不影响人类神经氨酸酶的一系列新的奥斯维他类似物的抑制剂的筛选摘要：病毒性神精氨酸酶已确认为治疗流感的药物的靶标。但这种病毒性神经氨酸酶的抑制剂可能会由于与人体本身的神精氨酸酶相互作用，而使药物错误作用。我们研究了一系列已知的流感一型神精氨酸酶（N1亚型）的抑制剂对人体重组唾液酶NEU3和NEU4的作用。这些抑制剂是利用某些亚型病毒（N1，N4和N8）唾液酶催化域旁的一个腔（被称作150—pocket腔）而设计的。我们发现这些改性后的派生物对人体内NEU3和NEU4酶的抑制作用减小了。其中，两种化合物对NEU3酶的抑制作用较为适中，这可能是因为对结构选择性的键合。我们的研究结果也证明病毒与人类唾液酶上的甘油侧链有所不同，同时也为通过探索某些亚种病毒的唾液酶150-pocket腔而研发有选择性的抑制剂提供了实验证据。关键词：病毒神经氨酸酶人神经氨酸酶唾液酸酶抗病毒物质糖苷酶酶抑制剂NEU3NEU4NEU2NEU1奥司他韦扎那米韦1.引言对抗流感传染的的药物的研发一直是药物化学研究领域中的主要部分。最成功的对抗流感的小分子药物，是针对病毒神经氨酸酶（vNEU）研发的，这种酶是糖基水解酶34家族中的一种，它能从主糖蛋白链上断裂下N5乙酰唾液酸（Neu5Ac）末端残基。最成功的vNEU抑制剂是基于2,3-二脱氢-N5-乙酰唾液酸（DANA）通过过渡态交互式软件设计的，包括扎那米韦，和像奥司他韦这样的环己烯类似物（化学式1）。
针对vNEU的抗流感药物可以减缓萌芽期病毒性粒子的释放并减轻病毒感染的能力。然而由于这类药物的性质，它们可能会干扰人类那些具有与vNEU类似结构的酶。神精氨酸和那些能调控神精氨酸的酶类，对真核细胞的生物功能有很重要的作用。因此，抗流感药物对靶标的特异性十分重要。已知的人类的神精氨酸（hNEU）酶由四种亚型组成：NEU1，NEU2，NEU3和NEU4。这些酶属于糖基水解酶33族。在它们之中，NEU1和NEU3存在于血浆和溶酶体的膜上；NEU2是细胞质基质蛋白；NEU4与线粒体有关。NEU3是存在于外层膜的蛋白，对神经节苷脂有特异性识别；并且通过调控细胞膜上糖脂类化合物来影响细胞间信号传递。这种功能对多种信号传递路径都十分重要，例如，在转基因的老鼠体内过度的NEU3的表达会引起糖尿病。另外，NEU1的变化会导致一种溶酶体储存紊乱的唾液腺病。尽管真核生物和病毒的神精氨酸酶不完全同源，但它们有着相同的酶的作用机理——为通过交互式过渡态软件设计共同的抑制剂提供了可能。九种流感的A型神经氨酸酶的亚型可分为两组。有趣的是，两组神精氨酸酶亚型中group-1这一类型酶在底物结合位点旁边有一个空腔，而group-2这一类酶却没有，这一空腔被称为150-pocket（图1.a，b）。利用这一发现中特殊的空腔可以设计出亲和力更好的抑制剂。这样的方式可通过提供先导化合物减弱病毒抵抗力。由于NEU2是该家族酶中唯一能结晶的，所以以结构为基础的对抗hNEU抑制剂的药物设计依赖于NEU2的结晶结构。这一家族酶的高度同源性使得NEU2可用于构建其它三种亚型的模型。根据一些突变的NEU1可预测一些同源图1

本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/ec347f11866fb84ae45c8d4d&title=%E6%96%87%E7%8C%AE%E7%BF%BB%E8%AF%91.html