沙格列汀与格列美脲对照治疗2型糖尿病评价其有效性和安全性
的随机、双盲临床研究
申 办 者： 彭 尧 群
指 导 教 师：
申 办 单 位： 广 东 医 学 院
统 计 分 析 单 位： 广 东 医 学 院
主 要 负 责 人： 彭 尧 群
申办者试验方案编号：
方案制定和修正时间： 2015年10月07日
试验药物名称：沙格列汀片（安立泽）与格列美脲片（亚莫利）
研究题目：沙格列汀与格列美脲对照治疗2型糖尿病评价其有效性和安全性的随机、双盲临床研究
试验目的：本次试验的主要目的是通过沙格列汀和格列美脲的随机、双盲的试验设计，比较两种药物在治疗2型糖尿病方面的疗效。其次，也从侧面来进一步检验2型糖尿病的病理生理机制。
有效性评价指标（包括主、次要指标）：
主要疗效指标：糖化血红蛋白%（HbA1c）、果糖胺mmol/L（FA）、血糖mmol/L（空腹及非空腹）。
次要疗效指标：总胆固醇（mmol/L）、高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）、甘油三酯（mmol/L）、低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）、体质指数（kg／m2 ）、尿白蛋白／肌酐比值［mg／mmol/L（mg／g）］、尿白蛋白排泄率［μg／min（mg／d）］、血压（mmHg）、主动有氧活动（min／周）。
安全性评价指标:注意监测血糖变化；实验室检查项目：血常规、小便常规，血生化（肝肾功能、电解质、血脂、二氧化碳结合率），每隔一个月复查肝肾功能。
受试者数量：本试验的100例被试均为广东医学院附属医院的病人。
给药方案：试验组（A组）：沙格列汀片（安立泽）。口服给药，每日早餐前15分钟给药，一次1片(2.5mg)，一日一次。用药1周后视血糖控制情况可逐渐增至一日2片（5mg），一次服用。治疗12周后查糖化血红蛋白。对照组（B组）：格列美脲片（亚莫利）。口服给药，每日餐前15分钟给药，一次1片（1mg），一日一次。用药1周后视血糖控制情况可逐渐增至一日4片（4mg），分二次服用。治疗12周后查糖化血红蛋白。
试验进度安排：本试验从2015年10月07日开始，为期12周，将于2016年01月07日结束。
糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和
（或）作用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱。如糖尿病酮症酸中毒（DKA）、高渗高血糖综合征。糖尿病是当前威胁全球人类健康的最重要的非传染性疾病之一，糖尿病不仅给患病个体带来了肉体和精神上的损害并导致寿命的缩短，还给个人、国家带来了沉重的经济负担。糖尿病患者中以2型糖尿病最多见，约占90%-95%,近年来许多学者对2型糖尿病的发病机制及临床药物治疗进行了深入研究。
同卵双生子中2型糖尿病的同病率接近100%，但起病和病情进程则受环境因素的影响而变异甚大；现有资料显示：遗传因素主要影响β细胞功能。环境因素包括年龄增长、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。在遗传因素和上述环境因素共同作用下所引起的肥胖，特别是中心性肥胖，与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生密切相关。
β细胞功能缺陷导致不同程度的胰岛素缺乏和组织（特别是骨骼肌和肝脏）的胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的两个主要环节。不同患者其胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在发病中的重要性不同，同一患者在疾病进程中两者的相对重要性也可能发生变化。在存在胰岛素抵抗的情况下，如果β细胞代偿性增加胰岛素分泌，则可维持血糖正常；当β细胞功能无法代偿胰岛素抵抗时，就会发生2型糖尿病。
胰岛素中α细胞分泌胰高血糖素，在保持血糖稳态中期重要作用。正常情况下，进餐后血糖升高刺激早时相胰岛素分泌和GLP-1分泌，抑制α细胞分泌胰高血糖素，从而使肝糖原输出减少，防止出现餐后高血糖。2型糖尿病患者由于胰岛β细胞数量明显减少，α/β细胞比例显著增加；另外α细胞对葡萄糖敏感性下降，从而导致胰高血糖素水平升高，肝糖输出增加。
GLP-1由肠道L细胞分泌，主要生物作用包括刺激β细胞葡萄糖介导的胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌。GLP-1在体内迅速被DPP-Ⅳ降解而失去生物活性，其血浆半衰期不足2分钟。已证实，2型糖尿病患者负荷后GLP-1的释放曲线低于正常个体；提高2型糖尿病患者GLP-1水平后，可观察到葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，并可恢复α细胞对葡萄糖的敏感性。胰岛α细胞功能异常和GLP-1分泌缺陷可能在2型糖尿病发病中也起重要作用。
2型糖尿病早起存在胰岛素抵抗而β细胞可代偿性增加胰岛素分泌时，血糖可维持正常；当β细胞无法分泌足够的胰岛素以代偿胰岛素抵抗时，则会进展为IGR和糖尿病。IGR和糖尿病早期不需要胰岛素治疗的阶段较长，部分患者可通过生活方式干预使血糖得到控制，多数患者则需在此基础上使用口服降糖药使血糖达到理想控制。随β细胞分泌胰岛素功能进行性下降，患者需应用胰岛素控制高血糖，但不依赖外源胰岛素维持生命；但随着病情进展，相当一部分患者需要用胰岛素控制血糖或维持生命。
目前口服降糖药物主要有磺酰脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂。
①磺酰脲类（sulfonylureas，SU）：属于促胰岛素分泌剂。对胰岛β细胞的作用：已知SU在发挥对胰岛β细胞的作用时，必须先与β细胞表面的SU受体相结合，然后与β细胞表面的ATP敏感钾通道藕联，使此通道关闭，细胞膜去极化，从而释放胰岛素。因此，SU能刺激β细胞释放胰岛素，从而降低血糖。不同的SU结合的SU受体不同，如格列本脲是与140KDa受体蛋白结合，而格列美脲则是与65KDa受体蛋白结合，因而不同的SU对β细胞的作用并不完全相同。胰外作用：SU可以促进肝糖原合成，减少肝糖的产生，并能减缓肝脏葡萄糖向血液中的释放速率。同时，SU可使周围组织对葡萄糖的摄取、利用增加，并可增加细胞膜上胰岛素受体的数量，从而使机体的胰岛素敏感性增加。
②双胍类（biguanides）：双胍类通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖，抑制葡萄糖异生；抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，正常人并无降血糖作用。与磺脲类联合使用可增强降血糖作用。
③格列奈类：通过抑制胰腺B细胞膜上ATP敏感的钾离子通道(Kir6.2／SUR1)，抑制K+的外流，导致细胞膜去极化，从而开放电压依赖的L型钙离子通道，使胞外Ca2+大量进入细胞内，发挥促进胰岛素释放的作用。与磺酰脲类药物相比，格列奈类药物具有“快开-快闭”的特性，其“快开”作用刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性早期相胰岛素分泌相似，可以有效地增强早期相胰岛素分泌，从而控制餐后血糖增高；而它的“快闭”作用不会同时导致基础或第2相胰岛素分泌的升高，能够预防高胰岛素血症。并减少低血糖倾向。这种“快开-快闭”的特性，起到模仿生理性胰岛素分泌的作用，可防止对B细胞的过度刺激，有保护B细胞的功能。另一特点为促分泌作用具有葡萄糖敏感性，即在空腹状态下服用药物，仅仅使血中胰岛素和葡萄糖水平发生较轻微的变化，不会引起低血糖风险。
④噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs，格列酮类）：主要通过激活过氧化物酶增值物激活受体γ（PPARγ）起作用，增加靶组织对胰岛素作用的敏感性而降低血糖；还有改善血脂谱、提高纤溶活性、改善血管内皮细胞功能、使C反应蛋白下降等作用，对心血管系统有保护作用。TZDs促进脂肪重新分布、从内脏组织转移至皮下组织，可能与其提高胰岛素敏感性的作用相关。也可改善β细胞功能。
⑤α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）：食物中的淀粉（多糖）经口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少数葡萄糖分子的低聚糖（或称寡糖）以及双糖与三糖，进入小肠经α- 葡萄糖苷酶作用下分解为单个葡萄糖，为小肠吸收。在生理的状态下，小肠上，中、下三段均存在 α- 葡萄糖苷酶，在服用α- 葡萄糖苷酶抑制剂后上段可被抑制, 而糖的吸收仅在中、下段，故吸收面积减少，吸收时间后延，从而对降低餐后高血糖有益, 在长期使用后亦可降低空腹血糖, 估计与提高胰岛素敏感性有关。
⑥二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂（DPP-Ⅳ抑制剂）：抑制DPP-Ⅳ活性而减少GLP-1的失活，提高内源性GLP-1水平。单独使用不增加低血糖发生的风险，也不增加体重。如沙格列汀。
中文化学名：（1S,3S,5S）-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-l-金刚烷基)-l-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈
数据显示，全球当前有近2.9亿人患有糖尿病，其中2型糖尿病占90%~95%。如果不阻止糖尿病的蔓延，世界糖尿病人口在2030年前将达到4.4亿，糖尿病已成为当今世界上导致死亡的第四大疾病。
1932年，研究人员发现了人体自然分泌的肠促胰素，它是摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的激素，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖。中国卫生部糖尿病咨询暨心血管病防治中心专家委员会专家、解放军总医院教授潘长玉介绍说，与其他单纯促进胰岛素分泌的药物不同，肠促胰素类降糖药由于其作用是呈葡萄糖依赖性的，即仅在血糖升高的时候才"指挥"生产胰岛素，因此其对胰岛β细胞功能具有保护作用。多项国际研究表明，肠促胰素类不仅能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖，还能减少β细胞的凋亡，从而延缓疾病进程，有望从根本上遏制2型糖尿病的进程。
肠促胰素独特的降糖机制，加速了糖尿病新药的研发进程。当前基于肠促胰素作用机理的药物有两类，但其作用机制不完全相同。一类通过补充外源性肠促胰素的类似物，来增强糖尿病患者的肠促胰素以刺激β细胞分泌胰岛素，被称为外源性肠促胰素。另一类是以沙格列汀为代表的DPP-4(二肽基肽酶)抑制剂，称为内源性肠促胰素。DPP-4抑制剂是通过延长患者自身肠促胰素的作用时间，达到降糖的目的，且其副作用极小，用药方便。著名的大型国际研究UKPDS数据显示，患者在确诊糖尿病时，胰岛β细胞的功能就已经丧失了一半。亚洲糖尿病协会副主席杨文英教授指出，无法长期有效控制高血糖的一个重要原因是，现有治疗方案尚不能持久有效地保护人体胰岛β细胞。而有研究显示，内源性肠促胰素在持久降糖的同时，可显著改善胰岛β细胞功能。
在2010年世界糖尿病日到来前夕，美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合宣布，国际上首个由两大全球性制药企业联合研发的基于肠促胰素作用机理的降糖药物沙格列汀，已在包括美国、印度和欧盟多个国家在内的46个国家获得上市批准，目前中国已经上市。
本品主要成份：沙格列汀
化学名称：（1S,3S,5S）-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-l-金刚烷基)-l-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈
分子式：C18H25N3O2
化学结构式：
分子量：315.414
用于治疗成人2型糖尿病。
药理作用：沙格列汀是二肽基肽酶4（DPP4）竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP），促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。
毒理研究分为三类：①重复给药毒性：大鼠经口给予沙格列汀2、20、100mg/kg连续 6 个月，剂量≥20 mg/kg可见脾脏重量增加，伴有淋巴样增生，肺组织细胞增多症；雌性动物中出现眼腺的单核细胞浸润。 犬经口给予沙格列汀1、5、10mg/kg连续 12 个月，5、10mg/kg剂量下可见胃肠道毒性，中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞)，动物足垫表皮出现极轻度至轻度的糜烂。 1mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物（BMS-510849）的AUC分别为MRHD 时的 4 倍和 2 倍。 猕猴经口给予沙格列汀0.03、0.3、3mg/kg连续3个月，3 mg/kg剂量下可见动物足部和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕，多组织轻度单核细胞浸润以及脾脏、胸腺和/或骨髓淋巴组织轻度增生。上述均为可逆性改变。0.3mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物 AUC为MRHD时的1倍至3倍。 遗传毒性：沙格列汀 Ames 试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体DNA修复试验结果均为阴性。主要代谢产物 BMS-510849Ames 试验结果为阴性。② 生殖毒性雄性大鼠从交配前 2 周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列汀，约为 4周；雌性大鼠自交配前至妊娠第 7 天持续经口给予沙格列汀 2周。在暴露量（以AUC计）约为为人推荐剂量5mg（MRHD）的 603 倍（雄性）和 776倍（雌性）时，未见对生育力的影响。在引起母体毒性的高剂量（约为 MRHD 的 2069 倍和 6138倍）时，胎仔骨吸收增加。在剂量为 MRHD 的 6138 倍时，大鼠动情周期延长、生育力降低、黄体数和着床数减少。 大鼠给予沙格列汀 240mg/kg 后可见骨盆闭合不完全，发育迟缓，该剂量约MRHD时沙格列汀暴露量（以 AUC计）的 1503 倍、活性代谢物暴露量的 66倍。在剂量为 MRHD下沙格列汀暴露量的 7986 倍、活性代谢物暴露量的 328 倍时，可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量200mg/kg，约为 MRHD 暴露量的 1432 和 992 倍，可见骨骼变异。大鼠合并给予二甲双胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的 21 倍）后，未见畸形。二甲双胍和高剂量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109 倍）合用后，可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂（罕见的神经管缺陷，表现为头骨和脊柱闭合不全）。上述试验中二甲双胍的暴露量相当于人 2000mg/天时暴露量的 4 倍。 雌性大鼠在妊娠第 6 天至哺乳第 20 天给予沙格列汀，在母体毒性剂量（相当于MRHD 下沙格列汀暴露量≥1629 倍，活性代谢物暴露量的 53 倍）时可见雌性和雄性子代体重降低，未见子代功能性或行为毒性。 ③致癌性：小鼠 2 年致癌性试验中，经口给予沙格列汀 50、250 和 600mg/kg/日，大鼠 2 年致癌性试验中，经口给予沙格列汀 25、75、150 和 300mg/kg/日，未见肿瘤发生率增加。小鼠剂量约相当于人 MRHD 时暴露量（以 AUC 计）的 900 倍(雄性动物)和1210 倍(雌性动物)，大鼠中暴露量约相当于人 MRHD 时的 370 倍(雄性动物)和 2300倍(雌性动物)。
1.2.1.5 药代动力学
健康志愿者和2 型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代谢物5-羟基沙格列汀的药代动力学特性相似。在 2.5-400mg 剂量间，沙格列汀及其活性代谢物的血浆峰浓度（Cmax）和 AUC 值呈比例性增长。健康志愿者单次口服 5mg 沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆AUC 值分别为 78ng.h/mL 和 214ng.h/mL，对应的Cmax 分别为 24ng/mL 和 47ng/mL。沙格列汀及其活性代谢物的 AUC 和 Cmax 的平均变异性（%CV）均小于25%。 任一试验剂量每日 1 次重复给药后，无论是沙格列汀或其活性代谢物均未观察到有明显的蓄积作用。每日 1 次连续给予 14 天 2.5-400mg 的沙格列汀后，观察到的沙格列汀及其活性代谢物的清除率不呈时间或剂量依赖性变化。 吸收：5mg 每日 1 次给药后，沙格列汀的中位达峰时间（Tmax）为 2h，沙格列汀活性代谢物 Tmax 为 4h。与空腹相比，高脂饮食后给药能使沙格列汀的 Tmax 延长约 20min。沙格列汀餐后给药比空腹给药的 AUC 值提高 27%。沙格列汀可与食物同时服用或分开服用。分布：沙格列汀及其活性代谢物在体外人血浆中的蛋白结合率可忽略不计。因此，各种疾病状态（如肾或肝功能不全）引起的血浆蛋白水平的改变不影响沙格列汀的分布。代谢：沙格列汀的代谢主要由 CYP3A4/5介导。沙格列汀的主要代谢产物也是 DPP-4 抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。 排泄：沙格列汀通过肾和肝排泄。单次给予 5mg 14C-沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀活性代谢物、总放射性物分别为给药剂量的24%、36%和 75%。沙格列汀的平均肾清除率（～230mL/min）大于平均肾小球滤过率（～120mL/min），提示存在主动的肾脏清除。总共有 22%的放射性物质在粪便中回收，提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和/或部分未吸收的药物经胃肠道排泄。健康志愿者单次口服沙格列汀 5mg后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期（t1/2）分别为2.5h 和 3.1h。
低血糖、头痛、超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎等不良反应，多可耐受。长期安全性暂未知。
中文化学名：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲
1.2.2.1 格列美脲的研制：
格列美脲(Glimepiride)需要先制备苯磺酰胺，制备方法如下：在反应瓶中加入80 mL(119g)氯磺酸,降温至20℃以下,保温10~20℃,一点点缓慢加入加成物65. 0g,加完后升温至30℃,保温反应3h。反应结束后,将反应液慢慢倾入搅拌下的1000mL冰水中,油状物很快变成白色固体,抽滤,水洗,即得苯磺酰氯粗品。将苯磺酰氯粗品加入反应瓶中,加入800mL浓氨水, 30℃搅拌反应3h,升温至45℃搅拌反应5h,降至室温,抽滤,水洗,得苯磺酰胺粗品。将苯磺酰胺粗品用95%乙醇重结晶两次, 85~90℃干燥至恒重,得苯磺酰胺42g。在反应瓶中加入30. 0g苯磺酰胺、15. 3g无水碳酸钾、500mL丙酮,升温回流反应6h,滴加反-对甲基环己基异氰酸酯14. 9g,再搅拌回流6h。降至室温,抽滤,固体加水1000mL,搅拌,分散均匀后,用稀盐酸调pH=2,抽滤,水洗。固体用甲醇氨-甲醇溶液重结晶,得白色晶体35g即为格列美脲。[
本品主要成份：格列美脲
化学名称：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲。
分子式： C24H34N4O5S
化学结构式：
分子量：490.6156
用于治疗成人2型糖尿病
1.2.2.4 临床前药理和毒理简介
临床前药理研究：该品为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质)结合，此受体与ATP敏感的K+(KATP)通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。近期的研究表明，不同的磺酰脲类药物与KATP的亲和力不同。其顺序为:优降糖=格列美脲>甲苯磺丁脲>氯磺丙脲.此外，格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取，这可能是葡萄糖转运因子1,4两种蛋白质表达作用增加所致.由于格列美脲对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪。故心血管的不良反应亦很少。
临床前毒理研究：①长期毒性：大鼠、小鼠和犬慢性及亚慢性毒性试验中观察到血清葡萄糖水平降低及胰腺β细胞脱颗粒。这些反应通常是可逆的，被认为是本品的药效学相关的反应。犬慢性毒性研究发现，高剂量给药组(320mg/kg体重)中有两只犬产生白内障。然而，体外牛晶体研究和大鼠研究显示格列美脲无致白内障毒性和协同致白内障毒性。②致癌性：大鼠研究提示本品无潜在的致癌毒性。由于本品对0细胞的慢性刺激，小鼠试验发现胰岛细胞增生和胰岛细胞腺瘤的发生率升高。格列美脲未发现有致突变和遗传毒性。③生殖毒性：给予大鼠格列美脲对生育力、妊娠和分娩过程无不良影响。剖腹产出生的胎仔生长略有迟缓。给予母鼠高剂量的本品，其自然出生的子代中出现肱骨、股骨、肩关节、髋关节畸形。在母鼠妊娠后期和／或哺乳期间口服本品导致死胎增加和肢体畸形。未见格列美脲对子代生长发育、功能性及认知行为、记忆力或生殖能力有明显影响格列美脲可通过母乳被幼鼠摄入，给予母鼠高剂量格列美脲会导致哺乳的幼鼠低血糖。大鼠和兔可出现胎仔畸形（如：眼睛畸形、裂隙和骨异常），免出现流产和宫内死亡率增加。所有生殖毒性都可能是高剂量药物的药效学相关反应，而非药物本身特有的毒性。
1.2.2.5药代动力学
格列美脲口服给药后的生物利用度是完全的。进餐时服用不影响吸收度。口服给药后大约2.5小时达最大血清浓度(Cmax)(每日4 mg多次给药血清浓度平均值为309ng/ml)，并且在剂量与Cmax和AUC(时间/浓度曲线下的面积)之间存在线性关系。格列美脲的分布容积非常低(大约8.8升)，大致相当于白蛋白的分布空间，高蛋白结合 (>99%)，低清除率 (大约48 ml/min)。格列美脲可分泌进入动物的乳汁。平均血清半衰期与多个剂量给药情况下血清浓度有关，大约为5至8小时。高剂量给药后可观察到半衰期稍微延长。给予单剂放射性标记的格列美脲后，58％的放射活性出现在尿中，35％在粪便中。在尿中没有检出原型药物。在尿和粪中检出两种可能在肝脏代谢(主要的酶是CYP2C9)产生的代谢产物：羟基衍生物和羧基衍生物。口服格列美脲后，这些代谢产物的半衰期分别为3-6小时和5-6小时。比较每日单剂给药和多次给药，在药代动力学方面未显示出明显的差别，个体内的变异非常低。无药物蓄积作用。无论男性和女性，还是老年(超过65岁)和年轻患者，本品的药代动力学是相似的。在对15名肾功能不全患者进行的一项单次给药、开放实验中，对3组不同水平平均肌酐清除率(CLcr)的患者给予格列美脲(3 mg)：（组I，CLcr=77.7 mUmin，n=5），（组II，CLcr=27.4 mUmin，n=3），（组Ⅲ，CLcr=9.4 mUmin，n=7）。在所有3个组中，格列美脲耐受性均良好。在肌酐清除率低的患者中，格列美脲清除率有增加的趋势，平均血浆浓度有减少的趋势，最可能的原因是蛋白结合率较低导致的清除更迅速。两种代谢产物的肾脏清除受损。对16名有肾功能不全的NIDDM患者进行了一项为期3个月的多次给药滴定实验，所用的剂量范围为每天1-8 mg，其结果与单次给药后观察到的结果是一致的。所有CLcr低于22 mUmin的患者每天仅使用1mg的剂量即可充分控制其血糖水平。总体上，这类病人并无额外的药物蓄积的风险。格列美脲是否可透析仍不清楚。
对4200例患者观察表明，该品耐受性良好。低血糖发生率为0.9%~1.7%，其他可能发生的不良反应有眩晕(1.7%)、无力(1.6%)、头痛(1.5%)及恶心(1.1%)。罕见的如呕吐、腹痛、腹泻和皮肤过敏瓜发生率<1%。①代谢/内分泌系统：可引起低血糖症(发生率报道为2%)，尤其是年老体弱患者或在治疗初期、不规则进食、饮酒及肝肾功能损害时。②眼：在治疗开始阶段，由于血糖改变，可能对视力产生暂时性影响。③胃肠道：少见恶心呕吐、腹泻、腹痛，偶见上腹压迫感或胀满感。④肝脏：个别患者出现血清氨基转移酶升高，并可能导致肝衰竭。 ⑤血液：罕见血小板减少，极个别患者出现白细胞减少、溶血性贫血、粒细胞缺乏和全血细胞减少(由于骨髓抑制引起)。⑥过敏反应：少见瘙痒、红斑、荨麻疹等，这些反应严重时可导致呼吸困难、血压下降，甚至发展为休克。 其他少见头痛、乏力、头晕。
本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/d721108cf18583d0496459b1.html
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