・２０・国际妇产科学杂志２００９年２月第３６卷第１期ＪＩｎｔＯｂｓｌｅｔＧ”ｅｃ０１．Ｆｅｂｍａｒｙ２００９．Ｖ０１．３６，Ｎｏ．１
・综述・
妊娠期糖尿病基因多态性研究进展
武海荣’综述杨慧霞审校
【摘要】由于基冈分型及整组遗传基阂鉴定技术的快速发展。已发现许多与２型糖尿病（ｔｙｐｅ２
ｄｉａｂｅｔｅｓ
ｍｅＩｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）相关的易感基因及其多态性。与之相比。有关妊娠期糖尿病（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ
ｄｉａｂｅｔｅ８
ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＧＤＭ）的遗传基础研究较少。ＧＤＭ发病机制与佗ＤＭ相似，其发病率近年逐年上升引起广泛关注。普遍认为．ＧＤＭ是遗传和环境因素共同作用引起的临床综合征。对ＧＤＭ的遗传基因及其多态性进行初步探讨，发现了一些ＣＤＭ的易感基因。
【关键词Ｊ妊娠；糖尿病；基因表达；多态性
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Ｃ＂ｅｃｏｆ，２００９，３６：２０．２２）
妊娠期糖尿病（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌｄｉａｂｅｔｅｓ
ｍｅｌｌｉｔｕｓ，
展。迄今已经找到数个１＇２ＤＭ易感基因并定位了多个糖尿病易感基因区。而关于ＧＤＭ的遗传基础研究较少。瑞典马尔默大学医院Ｓｈａａｔ等［４１对ＧＤＭ的一些遗传易感基因及其多态性进行系列研究发现。ＧＤＭ的一些侯选基因．如钾内流通道亚家族儿ｌ（ＫＣＮＪｌｌ），肝细胞核因子ｌａ（ｈｅｐａｔｏｃ”ｅｎｕｃｌｅ盯
ＧＤＭ）是指妊娠期首次发生或发现的不同程度的糖代谢异常［１】ｏ其发病与胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，
ＩＲ）和胰岛素分泌缺陷有关，ＩＲ是ＧＤＭ的病生理基础。妊娠期由于体内雌孕激素、胎盘泌乳素和催乳素等拮抗胰岛素的激素分泌增加。机体对胰岛素的需求增加。另外，妊娠期间拮抗胰岛素的细胞因子也增加．使得机体对胰岛素的需求增加．若不能代偿性分
ｆａｃｔｏｒ－ｌｄ，ＨＮＦｌａ）和转录因子７类似物２（ｔ姗ｓｃｒｉｐ—
ｔｉｏｎｈｃｔｏｒ７．１ｉｋｅ
２。ＴＣＦ７Ｌ２）等的基因变异增加了瑞
泌更多的胰岛素就会导致ＧＤＭ的发生（２１。２０舰年
Ｋｉｍ等ｏ］研究显示．ＧＤＭ患者远期有２．６％一７０％将发展为２型糖尿病（ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅＵｉｔｕｓ，他ＤＭ），有糖尿病家族史者，ＧＤＭ患病率将增加。因而可认为，
典人群ＧＤＭ患病风险。本文对近年研究较多的有关ＧＤＭ遗传易感基因及其多态性研究现状进行综述。
ＧＤＭ自身免疫和非自身免疫方面的基因有关ＧＤＭ自身免疫和非自身免疫方面候选基因的研究很多，人类白细胞抗原（ｈｕｍ粕ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ
ＧＤＭ与他ＤＭ在病因学上有某些相似之处，普遍认
为是遗传和环境因素共同作用引起的临床综合征。随着基因定位技术成功运用。不仅发现众多的单基因疾病易感基因。而且使寻找复杂疾病的基因多态性成为可能。近年Ｔ２ＤＭ病因学研究已获得重要进
作者单位：１０００３４北京。北京大学第一医院妇产科（・现工作单位：中国航空工业中心医院妇产科）
８“ｇｅｎ，ＨＬＡ）分布在人体所有有核细胞表面，是代
表个体特异性的同种抗原。近年研究结果显示．ＧＤＭ
与ＨＬＡ．ＤＲ，．ＤＱ存在关联。Ｔ６ｍ等‘５碉查１９９例ＧＤＭ
妇女．检测ＨＬＡ和Ｉ类主要组织相容性复合物相关基因Ａ（ｍａｉｏｒｈｉｓ￡ｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ
ｃｏｍｐＪｅｘ
ｃｌａｓｓ
Ｉ
ｃｈａｉｎ—ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅＡ，ＭＩＣＡ），发现ＤＲ７一ＤＱ２，ｙ，ＤＲ９
通讯作者：杨慧霞，Ｅ—ｍａｉｌ：ｙａｎｇｌＩｕｉｘｉａ＠ｂｊ叫．ｅｄｕ．ｃｎ
．ＤＱ９／ｙ，ＤＲｌ４一ＤＱ５／ｙ和ＭＩＣＡ５．０，ｚ是非自身免疫性
万方数据
国际妇产科学杂志２∞９年２月第３６卷第１期
ＪＩｎｔＯｂｓｔｅｔ
ＧｙＴｌ∞０１．Ｆｅｂｍｎｆｙ２００９，Ｖ０１．３６．Ｎｏ．１
・２１・
ＧＤＭ的易感基因。２００４年Ｓｈ粕ｔ等㈣对瑞典斯堪的那维亚人群中４００例ＧＤＭ患者和４２８例健康妊娠妇女进行病例对照研究发现，ＨＬＡ—ＤＱＢｌ基因型的分布略高于对照组患者（４６．３％比３８．８％，Ｐ＝ｏ．０３），认为ＨＬＡ—ＤＱＢｌ基因是ＧＤＭ的易感基因。与上述观点不同，Ｗｅｎｇ等‘７１发现，ＧＤＭ患者的ＨＬＡ．ＤＱＢｌ基因频率无增加．认为对ＧＤＭ和其后发生的糖尿病起作用的是青春晚期糖尿病（ｍａｔｕｒｉｔｙｏｎｓｅｔ
ｄｉａｂｅｔｅ８
ｏｆｔｈｅ
ｙｏｕｎｇ，ＭＯＤＹ）突变，而不是ＨＬＡ等因素。此
外还有学者发现，虽然在妊娠期糖耐量受损（ｇｅｓｔａ．
ｔｉｏｎａｌｉｍｐａｉｒｅｄｄｕｃｏｓｅ
ｔｏｌｅ砌ｃｅ，ＧＩＧＴ）、ＧＤＭ妇女
中呈现出特殊类型的ＨＬＡ．Ⅱ类型，但其基因位点频率在各组中的增加或减少并未显示出统计学意义，提出胰岛素依赖型糖尿病的ＨＬＡ一Ⅱ类等位基因不能作为ＧＤＭ的易感性标志基因。出现不同结果的原因可能是由于ＨＬＡ基因在人群中呈高度多态性分布。不同种族、民族、地区的ＨＬＡ基因频率的分布差异很大，造成各地区研究的结论不完全一致。
影响胰岛素分泌的基因
一、葡萄糖激酶（ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ，ＧＣＫ）基因ＧＣＫ是糖代谢和胰岛素分泌调节中的关键酶，是糖酵解途径的第一个限速酶。ＧＣＫ基因变异引起ｒＩ’２ＤＭ的发生存在明显的种族和地域异质性。ＧＣＫ基因变异引起的Ｔ２ＤＭ病情相对较轻，许多个体并不表现为糖尿病．而是表现为ＧｌＧＴ或空腹血糖轻度升高．但如果有其他的糖尿病基因变异而协同作用．则会导致糖尿病发生。ＧＣＫ基因变异与ＧＤＭ的相关性研究目前已取得一些成果，多认为ＧｃＫ基因变异增加ＧＤＭ的遗传易感性。许多研究报道ＧＣＫ变异率较低，尽管发生率低，但在ＭＯＤＹ２患者家系中ＧＣＫ变异与ＧＤＭ的发生起重要作用。还有研究发现。ＭＯＤＹ２家系中相当一大部分女性发生ＧＤＭ。进一步推测。由于ＧＣＫ突变在Ｉ临床症状不明显的高血糖症中表现突出．因而仅仅在妊娠妇女中其突变率会高一些。这同样经Ｅｌｌａｒｃｌ等ｒｓ］证实。采用较高的临床标准选择ＧＤＭ患者并检验其是否携带ＧＣＫ突变基因。数据显示，ＧＤＭ中８０％存在ＧＣＫ基因突变。Ｓｈａａｔ等：９】对瑞典斯堪的那维亚人群６４８例ＧＤＭ患者与ｌ２３２例对照组患者的ＭＯＤＹｌ一３基因进行
研究发现。ＭＯＤＹ２基因变异即ＧＣＫ基因．３０Ｇ～＞Ａ
与ＭＯＤＹ３基因即ＨＮＦＩＡ基因的１２７Ｌ多态性增加了斯堪的那维亚人群ＧＤＭ的发生率。但捷克最新一项在１４ｌ例ＧＤＭ组和１１６例健康组的病例对照研究中未发现ＧＣＫ基因变异与ＧＤＭ有相关性［１０】。
万方数据
二、钙蛋白酶１０（ｃａｊｐａｉｎｌ０，ＣＡＰＮｌ０）基因ＣＡＰＮｌＯ基因是１９９６年通过人类基因组扫描中发现。并于２０００年定位克隆的一个基因，位于染色体２ｑ３７．３。ＣＡＰＮｌ０在多种组织广泛表达，包括肌肉、肝脏和胰腺中均有表达。参与多种细胞过程，包括细胞凋亡、增殖和分化等，调节细胞内信号传导、脂肪细胞代谢和糖代谢等过程…】。２０００年Ｈｏｒｉｋａｗａ等【１２】对墨西哥裔美国人ＣＡＰＮｌ０基因６６ｋｂ区域重复测序，发现１６１个单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅ
ｎｕ＿
ｃＩｅｏｔｉｄｅ
ｐｏＩｙｒｎｏｒｐｈｉ８ｍ，ＳＮＰ）。发现墨西哥裔美国人
群中ＳＮＰ＿４３多态性中的Ｇ等位基因频率在Ｔ２ＤＭ人群中显著增高（７５％～９５％），是常见的等位基因。其与Ｔ２ＤＭ既有关联又有连锁证据，命名ＳＮＰ４３多态性为ＣＡＰＮｌＯ（４８５２Ｇ，Ａ）；还发现ＳＮＰ４３，．１９和击３组成的杂合单倍体型１１２，１２１为墨西哥裔美国
人他ＤＭ高危因素（０Ｒ＝２．８）。研究中同样发现，该杂
合单倍体在北欧人群（芬兰和德国）中也使１＇２ＤＭ的
患病风险增加（伽＝２．５５。０Ｒ＝４．９７）。这３种ＳＮＰ以
及由其决定的基因型和单倍结合体型广泛存在于多个国家和民族人群中．北美、欧洲、非洲、澳洲及亚洲均有报道．但关于其是否增加Ｔ２ＤＭ的遗传易感性各家说法不一。ＣＡＰＮｌ０基因对人类胰岛素产生和胰岛素作用的影响有待进一步阐明。
ＣＡＰＮｌ０基因多态性与ＧＤＭ研究较少，ｋｉｐｏｌｄ等［１３】对ＧＤＭ研究发现．ＧＤＭ患者在ＣＡＰＮｌ０基因 