布洛芬合成路线综述
姓名:XXX 班级:制药XXX班 学号:XXX
芳基 1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料,经与 2-氯丙酰氯的傅克酰化,与新戊二醇的催化缩酮化,催化重排,水解等制得布洛芬反应式为:
该工艺的优点为:避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物, 或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题,避免了传统工艺使用冷冻盐水的要求,降低了能耗和设备腐蚀等。
2醇羰基化法
醇羰基化法即 BHC 法 ,以异丁苯为原料 ,经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化 3步反应制得布洛芬 ,为目前最先进的工艺路线 ,为国外多数厂家所采用 。
其中羰基化催化剂的中心金属为钯或铂,BHC 合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点, 但也存在着一个尚待进一步解决的问题,即关键步羰化反应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用问题。 为此, 以寻找简便、经济的催化剂回收为核心, 人们做了大量的研究工作。
芳基取代烯烃与 CO 和水或醇在钯催化剂和酸性条件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。无氧条件下钯的催化活性可通过与某些配体的合用而增强。例如,在相同条件下,1:1 的n(Ph P): n(Ph PO)与氯化钯合用时效果最佳 ,不仅反应速率快,转化率最高,而且几乎没有异构体 3-(4-异丁基苯基)丙酸的产生。 反应式如下:
卤代烃羰基化法以 1-对异丁基苯基-1-氯乙烷为原料 经与 CO 在催化剂和碱性条件下羰基化生成产物 反应式如下:
该方法催化剂一般为钴或钯的化合物,溶剂为醇类。 但有如下缺点:碱性条件下得到的一般为布洛芬盐, 需要增加酸化一步才能得到布洛芬; 卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物,即 4-异丁基苯基丙酮酸;具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄
利用手性配体的钌配合物催化 2-(6-甲氧基-2-萘基) 丙烯酸的加氢制备萘普生,对映体过量(ee)达 96%[14]。 反应式如下 :
也可用于 2-(4-异丁基苯基) 丙烯酸的催化加氢。作者主要研究了手性配体和催化剂的制备、催化剂的回收、氢气压力、溶剂、添加磷酸和反应温度等对反应产物光学纯度的影响。 具体的手性配体为Figure 5 中的 3,3'-联吡啶双膦化合物。反应式如下:
重点研究了芳香烃包括异丁苯与丙酮酸甲酯或乙酯在 Lewis 酸催化下缩合生成 2-芳基乳酸酯的条件,包括催化剂种类、用量、反应溶剂、反应温度等,但反应要求低温如-30 ℃,并且收率中等。
一种新的布洛芬合成方法, 其中制备对异丁基苯乙酮及由 2-(4-异丁基苯基)丙醛转化为布洛芬的 2 步反应与经典的 Darzens 缩合法的相应步骤相同。 反应式如 :
对异丁基苯乙酮与硫叶立(由二甲硫醚与硫酸二甲酯反应制得)反应得 2-(对异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷, 然后以无水氯化锌或无水氯化锡催化重排得 2-(对异丁基苯基)丙醛。专利还改进了中间体醛氧化制布洛芬的条件,以四丁基溴化铵为相转移催化剂,30%过氧化氢为氧化剂,收率近 90% 。
【分析】
综合分析以上不同的工艺路线, 我认为仍以经典的 1,2-转位重排法比较适合国内生产。 醇羰基化法和烯烃羰基化法技术难度高,催化剂价昂;卤代烃羰基化法选择性低,催化剂价高,氯乙基化时易发生多烷基化和双芳基化,杂质多;烯烃加氢法虽有可分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点, 但 2-(4-异丁基苯基) 丙烯酸需由异丁苯经 2 步反应制得,与丙酮酸酯缩合一步收率低,丙酮酸酯价格高,加氢催化剂昂贵;环氧丙烷重排法有 4 步反应,二甲硫醚污染大,工业化前景不乐观。
1,2-转位重排法虽也为 4 步反应, 但每步收率高、安全性好、重排催化剂价廉易得且无毒。 2-氯丙酰氯的供应充足,价格低廉,为该合成方法的稳定运行提供了充分的保障。
【结论】
布洛芬的合成有多种方法,但目前已实现工业化的仅有Boots法和BHC 法。BHC 工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术,这一方法具有合成简单、 原子经济性高、 污染小的特点, 是典型的环境友好清洁生产工艺。今后布洛芬合成的研究和开发重点将环绕两方面进行, 一是进一步解决BHC 工艺中贵金属催化剂的分离回收问题, 如能很好地解决这一问题, BHC 工艺将更加完美。 二是通过不对称催化反应合成高光学活性的 S2布洛芬, 以实现布洛芬合成绿色化的更高目标。通过对在国内外布洛芬合成路线的比较, 可以看出目前国内合成路线存在以下不足, 合成路线较长、 生产工艺复杂、周期长、 成本高、 原子利用率低、 副产物多、 污染严重, 并存在安全隐患, 不符合绿色化学思想, 应该淘汰, 新的合成工艺值得我们推广。
本文来源:https://www.2haoxitong.net/k/doc/5f2a9d3da8956bec0875e356.html
文档为doc格式