奥美拉唑的合成方法

发布时间：2018-11-06 00:22:20 来源：文档文库

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奥美拉唑的合成方法

奥美拉唑（omeprazole，简称OPZ），化学名称为5-甲氧基-2-{［（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基］-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，是瑞典ASTRA公司较早开发的苯并咪唑类质子泵抑制剂，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合征和幽门螺杆菌的治疗。

奥美拉唑于1988年上市，到1992年已有65个国家和地区批准和使用，1998~2000年连续三年列全球畅销药物的第一名，2002年其销售额为52亿美元。奥美拉唑白色结晶或结晶性粉末，熔点：147~150 ℃。溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈，乙酸乙酯。

奥美拉唑有多种合成方法，其中比较经典的合成方法如下图所示：由苯经过氯化、硝化、亲核取代、还原、乙酰化、硝化、水解、还原、缩合、亲核取代和氧化等11步反应，得到奥美拉唑产品。

奥美拉唑合成路线

奥美拉唑由苯出发经过11步反应得到。第1步为氯化反应，氯气在无水三氯化铝催化下与苯（1）发生亲电取代反应生成氯苯（2）。第2步为硝化反应，浓硝酸和浓硫酸混合酸作为硝化试剂与氯苯发生亲电取代反应生成对硝基氯苯（3）。第3步为亲核取代反应，在甲醇为溶剂条件下，由甲氧基负离子作为亲核试剂对对硝基氯苯中氯原子所连的碳原子进行亲核进攻，甲氧基取代氯原子，生成对硝基苯甲醚（4）。第4步为还原反应，在水为溶剂条件下，由硫化钠作为还原剂对硝基进行还原，将硝基还原为氨基，得到对甲氧基苯胺（5）。第5步为乙酰化反应，在水为溶剂条件下，由乙酸酐作为乙酰化试剂对氨基进行乙酰化，得到N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺（6）。第6步为硝化反应，在二氯甲烷为溶剂条件下，浓硝酸和硝酸钠混合物作为硝化试剂与N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺发生亲电取代反应，在乙酰氨基的邻位引入硝基，得到N-（2-硝基-4-甲氧基苯基）乙酰胺（7）。第7步为水解反应，对甲氧基间硝基乙酰氨基苯在酸性条件下水解，得到对甲氧基间硝基苯胺（8）。第8步为还原反应，由雷尼镍为还原剂对硝基进行还原，得到4-甲氧基邻苯二胺（9）。第9步为缩合反应，在乙醇为溶剂和氢氧化钾为碱条件下，4-甲氧基邻苯二胺与二硫化碳发生缩合反应，得到5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑（10）。第10步为亲核取代反应，在乙醇为溶剂和氢氧化钠为碱条件下，5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑作为亲核试剂与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶中氯甲基的碳发生亲核取代反应，得到5-甲氧基-2-［（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲硫基］-1H-苯并咪唑（11）。最后一步为氧化反应，用间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）为氧化剂，对硫醚的硫原子进行氧化，得到奥美拉唑（12）。