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2019ASCO 丨MONALEESA-7瑞博西尼(CDK46抑制剂)联合内分泌治疗绝经期HR阳性晚期乳腺癌：一项随机3期试验

发布时间：2019-10-30   来源：文档文库   
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第1章 摘要

1-1 背景
在Monaleesa-2中，与单独使用来曲唑作为绝经后激素受体（HR）阳性、HER2阴性、晚期乳腺癌患者的一线治疗相比，Ribociclib联合来曲唑显示出无进展生存率提高。Monaleesa-7旨在评估瑞博西尼联合内分泌治疗绝经前HR阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。

1-2 方法
这项3期的随机双盲安慰剂对照试验在30个国家的188个中心进行。符合条件的患者为绝经前妇女，年龄18-59岁，组织学或细胞学证实HR阳性，HER2阴性，晚期乳腺癌；东方肿瘤协作组表现状态评分为0或1；根据实体瘤反应评估标准1.1版中的反应评估可测量疾病，或至少有一个主要溶解性骨损伤；以前没有接受过细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂（CDK4/6抑制剂）的治疗。允许在辅助或新辅助环境中进行内分泌治疗和化疗，对于晚期疾病，也可以进行一系列化疗。患者被随机分配（1∶1），通过交互反应技术（IRT），接受口服瑞博西尼（600毫克/天，用药3周，停药1周的时间表）或匹配安慰剂口服他莫昔芬（20毫克每天）或非甾体芳香化酶抑制剂（来曲唑2·5毫克或阿那曲唑1毫克，口服，每日），所有患者均给予戈舍瑞林（每28天一次，第1天皮下注射3.6毫克）。在治疗任务中患者和研究人员采用双盲。通过意向性治疗进行疗效分析，并对所有接受至少一剂研究治疗的患者进行安全性评估。主要终点是研究者评估无进展生存率。Monaleesa-7在clinicaltrials.gov.NCT02278120注册，正在进行中，但不再招收患者。

1-3 结果
2014年12月17日至2016年8月1日，672名患者被随机分为两组：瑞博西尼组335名，安慰剂组337名。根据研究者的评估，与安慰剂组的13个月（11.0-16.4）相比，瑞博西尼组的中位无进展生存期为23.8个月（95%可信区间19.2-未达到）（危险比为0.55，95%可信区间0.44-0.69；P<0.0001）。两组中10%以上的患者报告的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少（瑞博西尼组335名患者中203名[61%]，安慰剂组337名患者中12名[4%]）和白细胞减少（48名[14%]和4名[1%]）。在335名患者中，有60名（18%）出现严重不良事件，在337名患者中，有39名（12%）出现严重不良事件，其中15名（4%）和6名（2%）分别归因于研究方案。瑞博西尼组335名患者中有12名（4%）和安慰剂组337名患者中有10名（3%）因不良事件而停止治疗。未发生与治疗相关的死亡。在治疗期间或治疗后30天内发生了11例死亡（瑞博西尼组5例[1%]，安慰剂组6例[2%]），其中大多数是由于潜在乳腺癌的进展（3例[1%]和6例[2%]）。在瑞博西尼组中其余两例死亡是由于抗凝患者颅内出血，另一位患者先前存在的伤口出血。

1-4 解释
与安慰剂加内分泌治疗相比，瑞博西尼加内分泌治疗提高了无进展生存率，并且在绝经前、HR阳性、HER2阴性、晚期乳腺癌患者中具有可管理的安全性。对这些病人来说，这种组合可能是一种新的一线治疗选择

第2章 介绍
在全世界的妇女中，乳腺癌是最常被诊断的癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因【1】。在美国，20%的乳腺癌 在50岁以下女性中被诊断出来， 2017年该年龄组估计有62000例
新病例，其中约13000例为40岁以下女性【2,3】。亚太地区， 50岁以下乳腺癌估计百分比占42%【4】 ，在中东【5】和拉丁美洲【6】约占50%。6在50岁或50岁以下的妇女中，约三分之二的乳腺癌是激素受体（HR）阳性（定义为雌激素或孕激素受体的表达，或两者皆有）和HER2阴性【7】。对于HR阳性、HER2阴性、晚期乳腺癌的围绝经期或绝经前妇女（以下简称绝经前妇女），内分泌治疗结合卵巢抑制或消融是标准的一线治疗方法；然而【8-11】，内分泌治疗抵抗和疾病进展仍发生在大多数情况下【12】。

瑞博西尼是一种CDKs4和6【17,18】的口服生物可利用、选择性小分子抑制剂，在Monaleesa-2期试验中【13】，瑞博西尼加来曲唑与安慰剂加来曲唑相比，在HR阳性、HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌妇女中作为初始内分泌治疗的基础，显著提高无进展生存率。MalAlESA-7的目的是评估瑞博西尼联合内分泌治疗（他莫昔芬或非甾体芳香化酶抑制剂[NSAI]）加卵巢功能抑制（戈舍瑞林）治疗绝经前妇女HR阳性、HER2阴性、晚期乳腺癌的疗效和安全性。

第3章 方法

3-1 研究设计与参与者
Monaleesa-7，一项3期随机双盲安慰剂对照试验，从30个国家的188个中心招募患者（附录第5-9页）。

符合条件的妇女年龄在18-59岁，在研究开始时是绝经前或围绝经期，根据最近分析的活检（原发肿瘤或转移部位），组织学或细胞学证实HR阳性，HER2阴性乳腺癌；局部复发或转移疾病不可治愈治疗（例如，不适合进行根治性手术或放疗）， 东部肿瘤协作组表现状态评分【19】为0或1；可测量疾病（ 实体瘤反应评估标准[recist]1.1版【20】中每个反应评估标准至少一个可测量病变）或至少一个主要溶解性骨病变。

以前接受过CDKS 4和CDKS 6抑制剂治疗的患者不合格。在辅助或新辅助治疗中接受内分泌治疗的患者被纳入；以前的内分泌治疗不允许在晚期进行（除了14天的三苯氧胺或非甾体芳香化酶抑制剂来曲唑或阿那曲唑）联用或未使用戈舍瑞林，晚期乳腺癌患者在随机化分组前≤28d内接受过戈舍瑞林。 在研究期间，这些患者继续使用相同的激素和戈舍林治疗，以前接受过一种化疗的晚期患者也有资格参与试验。

如果患者患有炎症性乳腺癌、中枢神经系统转移、症状性内脏疾病、或临床意义上的、不受控制的心脏病或心脏复极异常，则排除在外。包括根据弗里德里卡公式（QTcF）校正的心率qt间期（大于450 ms）。根据方案定义，需要足够的骨髓和器官功能；完整的合格标准见方案（附录pp 72-76）。

所有患者在登记时均获得书面知情同意。试验是根据良好临床实践指南和赫尔辛基宣言进行的。研究方案和任何修改都由独立的道德委员会或机构审查委员会在每个地点批准。由参与的国际调查员和诺华公司代表组成的研究指导委员会监督了试验的进行。一个独立的数据监控委员会评估了安全数据.
3-2 随机化与编盲
通过交互反应技术，患者被随机分配（1:1）到口服瑞博西尼或安慰剂组。在登记时，研究人员通过识别信息将患者登记到互动反应技术系统中；患者被分配了七位数的数字，这些数
字在他们参与研究的过程中一直保留。通过肝或肺转移（是或否）、先前的晚期化疗（是或否）和内分泌组合伴侣（他莫昔芬或NSAI）对随机分组进行分层。所有的病人和研究人员在治疗任务中都被编盲了，他们负责治疗、评估结果和分析数据。使用具有相同包装、标签、给药时间表和外观的匹配安慰剂，确保组分配的掩蔽。在随机治疗分配中赞助人一直被编盲，直到数据库解锁之后（2017年10月18日）。

3-3 过程
HR阳性（使用实验室或机构切点确定雌激素受体或孕激素受体阳性）和HER2阴性（原位杂交试验阴性或免疫组化状态为0或1+）疾病状态由当地实验室确定；所用特异性抗体的数据不可用。

在28天治疗周期的第1天开始给药。口服他莫昔芬（20 mg）或NSAI（来曲唑2·5 mg或阿那曲唑1 mg）连续每天一次给药；内分泌治疗药物的选择取决于患者以前的佐剂或新辅助治疗，或调查员或患者偏好（附录P 72）。两个治疗组均在每个周期的第1天皮下注射戈舍林（3.6mg）。口服瑞博西尼（600毫克/天）按给药3周、停药1周的时间给药；对照安慰剂（微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁的混合物）按相同的时间给药。治疗一直持续到疾病进展、不可接受的毒性、死亡或因任何其他原因而不满意。

停用瑞博西尼或戈舍瑞林的患者可以继续进行研究；然而，停止内分泌治疗（他莫昔芬或NSAI）意味着研究治疗的结束。允许中断瑞博西尼或安慰剂的剂量；预先指定两个水平的瑞博西尼或安慰剂剂量减少（400毫克，第一次剂量减少；200毫克，第二次剂量减少），用于不良事件的管理（附录P 81）。他莫昔芬，非甾体芳香酶抑制剂，或戈舍瑞林不允许剂量减少。

在筛查时使用CT或MRI进行肿瘤评估，在最初18个月内每8周进行一次，之后每12周进行一次，直到疾病进展、死亡、撤销同意书、丧失随访、或患者或监护人决定。影像学数据在本地采集和解释，数据来自随机选择的患者亚组，由一个编盲的独立审查委员会集中审查。

在整个研究过程中持续监测不良事件（每次访视[每个周期的第1天，以及周期1和3的第15天]，当患者在两次访视之间自愿时，在治疗结束时，在最后一次给药后的30天内）根据4.03.版【21】《不良事件通用术语标准》进行分级，在筛选时进行生化和血液实验室试验，第1个周期（如果筛选评估早于7天）和第15个周期，第2个周期第1天，第3个周期第1天和第15天，已经随后的每个周期第一天，已经治疗结束时。 标准12导联心电图（ECG）评估在筛查时、第1和15周期、第2周期第1天、第3周期第15天、所有后续周期的第1天和治疗结束时进行。所有的心电图测试都是单一的评估，除了在第1天的第1个周期中进行的测试一式三份。 在2015年4月28日方案修正后，也在第3周期第1天进行心电图评估；在第6周期之后第7周期之前的任何时间记录了至少481 ms的QTcF，才需要进行心电图评估。在2016年2月17日的另一个方案修正案之后，使用一式三份的12导联心电图来评估核糖库临床试验的一致性。

3-4 结果
主要终点是研究者评估无进展生存率，定义为从随机化到根据1.1版RECIST记录的首次疾病进展或任何原因的死亡的时间【20】。通过掩蔽的独立中心审查评估无进展生存率作为主要终点的支持性证据。

总生存率是关键的次要终点，定义为从随机分组到任何原因死亡的时间。其他次要终点是达到客观反应的患者比例。 （根据Recist版本1.1，确认完全或部分响应的最佳总体响应），临床获益（根据RECIST1.1版本，持续24周或更长时间的客观反应或稳定疾病），反应时间（从随机到首次记录的完全或部分反应的时间）， 反应持续时间（从首次记录的完全或部分反应到首次记录的进展或因潜在癌症死亡的时间，根据Recist版本1.1）， 东部肿瘤协作组从基线检查到最终恶化的时间（这些数据将在其他地方报告）； 欧洲癌症研究和治疗组织核心生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）第三版的全球健康状况/生活质量量表得分下降10%， （从随机化到评分相对于基线恶化≥10%的时间，没有进一步改善超过阈值，或因任何原因死亡）；以及安全性（不良事件和实验室异常的频率和严重程度）。

3-5 统计分析
根据意向治疗原则，所有疗效分析均在全分析集中完成，包括所有随机患者。主要疗效分析是采用按随机分层标准分层的logrank检验比较瑞博西尼治疗组和安慰剂治疗组的无进展生存率。我们估计329个疾病进展或死亡事件将为该研究提供95%的能力，在单侧2.5%显著性水平上检测0.67的危险比（HR）。之所以选择单侧试验，是因为该研究的主要目的是显示瑞博西尼结合物与安慰剂结合物相比的优越性。计算了660例患者的样本量（用软件包东6.3，Cycel，剑桥，MA，美国）假定安慰剂组中无进展生存期9个月，每月招募33名患者持续约18个月，并随访约10%的患者无进展生存的损失。2017年8月20日的数据截止日期由申办方根据预计达到329个疾病进展或死亡事件的日期确定，并在研究结果揭晓前确定。采用分层cox回归模型估计无进展生存率的HRs和95%置信区间。由一个掩蔽的独立审查委员会使用基于审计的方法22和基于大约40%的随机选择的患者进行无进展生存的中心评估。以中心评估为基础的无进展生存率采用Cox比例风险模型进行分析，没有正式的假设检验。敏感性分析比较了两个治疗组之间无进展生存率的分布，方法是使用非分层对数秩检验、根据非分层cox模型计算的hr和95%ci，以及在开始任何新的抗肿瘤治疗之前，通过审查最后一次肿瘤评估之日的无进展生存率。采用Cochran-Mantelhaenszel卡方检验（按基线分层因素分层）在单侧2.5%显著性水平上比较两个治疗组获得客观疗效或临床益处的患者比例。反应时间和反应持续时间仅适用于根据Recist版本1.1确认完全或部分反应的总体反应最佳的患者；数据按治疗组列出和总结，分布采用Kaplan-Meier方法估计，无正式假设检验。 采用分层Cox回归法估计EORTC QLQ-C30版本3.0 恶化10%的HR和95%CI全球健康状况/生活质量量表评分，与治疗组比较采用分层对数秩和检验，在单侧2.5%水平上有显著性差异。对接受至少一剂研究治疗的患者进行安全性分析。

没有计划对无进展生存期进行中期分析。在无进展生存的初步分析（无进展生存组间存在差异）和大约189和252例死亡后，对总生存率进行了分析。

使用SAS版本9.4进行统计分析。这项试验在clinicaltrials.gov注册，编号为nct02278120，正在进行中，但不再登记患者。

3-6 资金来源的作用
这项研究是由研究的资助者、作者和研究指导委员会成员共同设计的。试验发起人的代表进行了数据收集和分析。所有作者（包括试验赞助人的代表）对数据进行了解释，并参与了手稿的开发和批准。相应的作者完全可以访问研究中的所有数据，并对提交出版的决定负有最终责任。


第4章 结果
自2014年12月17日至2016年8月1日，672名患者被随机分为两组：瑞博西尼组335名，安慰剂组337名。两组间基线特征平衡良好（table1）。672例患者中有268例（40%）曾在新辅助或辅助环境中接受过内分泌治疗，其中205例（76%）在12个月内有疾病进展，60例（22%）在治疗结束后12个月后有疾病进展。672例患者中，381例（57%）有内脏疾病，159例（24%）有骨源性疾病。所有672名入选患者至少接受了一项研究治疗（figure 1）。




截止日期（2017年8月20日），瑞博西尼组335名患者中的174名（52%）和安慰剂组337名患者中的121名（36%）仍在接受研究治疗。从随机化到数据截止的中位随访时间为19.2个月（iqr 16.2-23.2）；共发生318例疾病进展或死亡事件：瑞博西尼组131例，安慰剂组187例。Monaleesa-7达到其主要终点：根据研究者的评估，瑞博西尼组的中位无进展生存期为23.8个月（95%CI19.2-未达到），安慰剂组为13.0个月（11.0-16.4）（HR 0.55，95%CI0.44-0.69；P<0.0001；图2A）。



以他莫昔芬为联合用药，瑞博西尼组（n＝177）的亚组无进展生存期为22·1个月（95% CI 16·6－24·7），对照组11个月(9·1–16·4 (HR 0·59, 95% CI 0·39–0·88， 联合应用nsai的患者（n=495），瑞博西尼组的中位无进展生存期为27.5个月（95%Cl 19.1-未达到），安慰剂组为13.8个月（12.6-17.4）（HR 0.57，95%Cl 0.44-0.74）。

在瑞博西尼组的133名患者中，未达到独立掩蔽审查队列（n=267）的中心评估中位无进展生存率（95%可信区间19·9个月-未达到），对照组134名患者的中位无进展生存是11个月（7.4-16.9） (HR 0·43, 95% CI 0·29–0·63; figure 2B
敏感性分析在任何新的抗肿瘤治疗开始前的最后一次肿瘤评估之日审查无进展生存率进一步支持了初步分析； 中位无进展生存期：瑞博西尼组23.8个月（95%ci 19.4–未达到），安慰剂组13.3个月（11.1–16.5）（HR 0.55，95%Cl 0.44–0.69；P<0.0001）。采用非分层对数秩和cox模型计算了瑞博西尼组和安慰剂组之间的风险比为0.57（95%Cl 0.46-0.72；p<0.0001）。

根据研究者的评估，在大多数预先确定的亚组中观察到瑞博西尼组无进展生存益处（图3）。



在本次分析时，总的生存率结果还不成熟，截止数据共记录89例死亡（瑞博西尼组43例（13%），安慰剂组46例（14%）。这项研究仍被掩盖，以便对总体存活率进行进一步的随访。在意向治疗人群和基线可测量疾病的患者中，瑞博西尼组的总体疗效和临床获益的患者比例高于安慰剂组（表2）。在6个月时，瑞博西尼组和安慰剂组的有效率分别为35.1%（95%可信区间30.1-40.6）和24.6%（20.2-29.6）；两组均未达到有效率的中位时间（附录P 4）。中位反应持续时间：瑞博西尼组为21.3个月（95%可信区间18.3–未达到），安慰剂组为17.5个月（12.0–未达到）（附录P 4）。


根据EORTC QLQ-C30的全球健康状况/生活质量量表得分测量的确定性恶化的中位时间（≥10%），瑞博西尼组未达到(95% CI 22·2 月-未达到，对照组为21.2个月(95% CI 15·4–23·0 月 (HR 0·70, 95% CI 0·53–0·92; p=0·004; 图 4. 瑞博西尼组早在8周时的EORTC QLQ-C30疼痛评分较基线改善效果就有临床意义（>5分），并且该改善一直持续， 瑞博西尼组和安慰剂组的基线平均变化分别为-5.1[SD 25.2]和-3.5[23.8]。

最常见的3级或4级不良事件（两组患者中≥5%；表3）为中性粒细胞减少（瑞博西尼组335名患者中203名[61%]，安慰剂组337名患者中12名[4%]）、白细胞减少（48名[14%]和4名[1%]）、丙氨酸转氨酶升高（18名[5%]和5名[1%]）。瑞博西尼组335名患者中有7名（2%）出现发热性中性粒细胞减少，安慰剂组337名患者中有2名（1%）出现发热性中性粒细胞
减少。


在瑞博西尼组335名患者中有156名（47%）和安慰剂组337名患者中有124名（37%）报告了任何级别的感染；最常见的是上呼吸道感染（分别为11%和9%）和尿路感染（分别为9%和8%），主要是1级或2级感染。在瑞博西尼组335名患者中，有13名（4%）出现3级感染，安慰剂组337名患者中有4名（1%）出现3级感染。没有4级感染。

根据心电图评估，基线后QTcF超过480ms发生在瑞博西尼库组335名患者中的23名（7%）和安慰剂组337名患者中的4名（1%）；在这些患者中，分别有5名（1%）和1名（<1%）患者的基线后QTcF间期超过500 ms。在瑞博西尼组335名患者中有32名（10%）和安慰剂组337名患者中有6名（2%）的QTcF间期比基线时增加超过60 ms。 在瑞博西尼组中，在接受他莫昔芬的 87例患者中有14例（16%）的QTcF间期比基线增加超过60ms, 接受了非
甾体芳香环抑制剂治疗的245人中有18人（7%）。 在安慰剂组中，90例接受他莫昔芬治疗的患者中，6例（7%）发生了基线超过60毫秒的增加，没有接受非甾体芳香环抑制剂治疗的患者。 由于QTcF间期延长的不良事件而导致的剂量中断或减少发生在瑞博西尼库组335名患者中的13名（4%）和安慰剂组337名患者中的3名（1%）。 QTcF延长事件的患者均无临床症状或心律失常。没有尖端扭转性心动过速的病例。

瑞博西尼组335名患者中有60名（18%）出现严重不良事件，安慰剂组337名患者中有39名（12%）出现严重不良事件。在这些事件中，15例（4%）在瑞博西尼组和6例（2%）在安慰剂组归因于研究方案（附录P 3）。在治疗期间或治疗后30天内发生了11例死亡（瑞博西尼组335名患者中的5例[1%]，安慰剂组337名患者中的6例[2%]。大多数死亡是由于潜在乳腺癌的进展（瑞博西尼组3例[1%]，安慰剂组6例[2%]）。在瑞博西尼组中其余两例死亡是由于抗凝患者颅内出血，另一位患者先前存在的伤口出血。未发生与治疗相关的死亡

在所有患者中，研究治疗的中位暴露时间（即从第一次给药到数据截止时的最后一次给药）在瑞博西尼组为15.2个月（iqr 9.0-19.8），在安慰剂组为12.0个月（4.6-17.4）。终止的最普遍原因是瑞博西尼组335名患者中122名（36%）和安慰剂组337名患者中174名（52%）患有进行性疾病； 22名（7%）和27名（8%）患者由患者/医生做出决策， 不良反应发生率分别为12例（4%）和10例（3%）。 333名接受瑞博西尼（中位剂量强度563.9mg）治疗的患者的中位相对给药剂量强度为94%（IQR 70-99），335名接受安慰剂（等效中位剂量强度600.0mg）治疗的患者的中位相对给药剂量强度为100%（99-100）。 在333名接受瑞博西尼治疗的患者中，255名（77%）出现中断，335名接受安慰剂治疗的患者中，126名（38%）出现中断。瑞博西尼或安慰剂剂量减少发生在接受瑞博西尼治疗的117名患者（35%）和接受安慰剂治疗的21名患者（6%），最常见的是不良事件（分别为104名[31%]和17名[5%]患者）。

由于怀疑与研究治疗有关的不良事件而中止研究治疗的任何组成部分的最常见原因是丙氨酸转氨酶升高（瑞博西尼组335名患者中有7名[2%]，安慰剂组337名患者中无一名）、天冬氨酸转氨酶增加（4[1%]和1[<1%]），药物性肝损伤（3[1%]和1[<1%]），延长qtcf（1[<1%]和2[1%]）。

第5章 讨论
据我们所知，monaleesa-7是第一个3期随机临床试验，旨在前瞻性地评估cdks-4/6抑制剂联合内分泌治疗和戈舍瑞林抑制绝经前hr阳性、her2阴性、晚期乳腺癌患者卵巢功能。在初步分析中， 与接受安慰剂加内分泌治疗的患者相比，接受瑞博西尼加内分泌治疗的患者无进展生存期改善了11个月，具有统计学意义和临床意义。 相对进展风险降低45%（31-56）。 另外两项研究（paloma-323和monarch-224）研究了cdks 4/6抑制剂联合内分泌治疗和一种促性腺激素释放激素激动剂，如戈舍瑞林在绝经前患者中的作用。 然而，这些试验是在一个比Monaleesa-7更晚的治疗线中进行的， 绝经前患者是整个研究的一部分，相比Monaleesa-7，研究使用了不同的内分泌治疗联合药物（氟维司群）和对照组（安慰剂加氟维司群）。.在PALOMA-3 和 MONARCH-2[23.24]研究中， 符合条件的绝经前患者在开始研究治疗前必须接受促性腺激素释放激素激动剂，如戈舍瑞林至少28天。 在Monaleesa-7中，戈舍瑞林可以与其他研究药物在同一天启动，以便患者可以毫不延迟地开始全部治疗方案，同时启动不会造成任何负面影响；高斯瑞林可以在开始研究前28天启动，但不是必需的。


此外，在MONALEESA-7中，观察到瑞博西尼组无进展生存时间较长，而不管内分泌治疗联合哪一种药物（他莫昔芬或NSAI），并且在大多数预先确定的亚组中都有获益。与接受安慰剂加内分泌治疗的患者相比，接受瑞博西尼加内分泌治疗的患者有更高比例总体疗效和临床益处。瑞博西尼组合对照组同时监测了EORTC QLQ-C30健康相关生活质量相关评分的改善。 在绝经后晚期疾病的初始内分泌治疗中，未观察到添加cdks 4/6抑制剂对健康相关生活质量的改善， 尽管绝经后患者的健康相关生活质量维持在与内分泌治疗相似的程度上。 因此，这项试验的结果支持了一种实践上的改变，即延伸内分泌治疗加瑞博西尼作为绝经前HR阳性、HER2阴性、晚期乳腺癌患者的一线治疗。

瑞博西尼联合内分泌治疗和卵巢抑制的不良事件通常可以通过调整核糖库的剂量来控制。大多数不良事件（中性粒细胞减少除外）为1级或2级，由于不良事件而中止研究治疗的患者比例很低（4%）。 在瑞博西尼组中性粒细胞减少是最常见的3级或4级不良事件发生，与已知的CDKs4/6抑制剂类效应一致。与安慰剂组相比，瑞博西尼组中有更大比例的患者qtcf间期延长，但这些事件与临床症状或心律失常无关。建议对接受瑞博西尼治疗的患者进行心电图和电解质监测，类似于其他癌症治疗，包括HER2靶向治疗、化疗和放疗。 接受他莫昔芬的患者与接受NSAI的患者相比，显著的QTCF值的发生率更高。用20毫克剂量的他莫昔芬治疗导致QTCF间期延长是意外的。瑞博西尼组的总体安全性与瑞博西尼加来曲唑一线治疗hr阳性、her2阴性、晚期乳腺癌的绝经后妇女的monaleesa-2 试验结果相似。

Monaleesa-7有一些局限性：成熟的总生存率数据仍有待研究；该研究仍未揭盲，以便对总生存率进行进一步的随访。在两个治疗组中，同时使用戈舍瑞林抑制卵巢功能，因此，没有未使用卵巢功能抑制的关于绝经前人群中CDKs4/6抑制剂的数据。

改善绝经前晚期乳腺癌患者预后的需求尚未得到满足；然而，将绝经前患者纳入随机试验的情况并不常见。 在Monaleesa-7之前，2000年发表了最后一项评估内分泌治疗的随机试验，特别是针对HR阳性的绝经前晚期乳腺癌妇女，而不仅仅是卵巢功能抑制策略。 这种疾病在绝经前妇女和绝经后妇女中的生物学基础可能不同，包括关键乳腺癌关键驱动基因的改变， 信号通路的活性， 肿瘤细胞增殖状况(ie, Ki67 标记物。 这些差异对治疗的影响程度尚不清楚，因此，在绝经前人群中进行的专门试验有必要提供所需的临床证据。

总之，3期MONALEESA-7试验表明，与单纯内分泌治疗相比，瑞博西尼联合内分泌治疗可以改善HR阳性、HER2阴性、晚期乳腺癌的绝经前妇女的无进展生存率，并获得更高的总体应答率。这些数据补充了在绝经后人群中获得的数据，进一步支持了CDKs4/6抑制剂与内分泌疗法联合治疗晚期HR阳性乳腺癌的益处，提示瑞博西尼联合内分泌治疗可为绝经前患者提供一种新的治疗方案。


本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/3118d784b6360b4c2e3f5727a5e9856a571226d9.html

《2019ASCO 丨MONALEESA-7瑞博西尼(CDK46抑制剂)联合内分泌治疗绝经期HR阳性晚期乳腺癌：一项随机3期试验.doc》
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