2022年新版《药品注册管理办法》学习心得

　　2022年新版《药品注册管理办法》学习心得

　　自1998年国家药品监督管理局成立以来，对于注册法规修订较大，1999年4月22日颁布《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》、《仿制药品审批办法》和《进口药品管理办法》，启动了对药品注册审评模式的改革，逐步与国际接轨。随着我国20xx年加入WTO和新修订的《药品管理法》及其《实施条例》的颁布实施，原国家药品监督管理局对上述办法进行了修订，于20xx年12月1日颁布实施《药品注册管理办法》(试行)，以适应WTO关于知识产权的相关原则，适应《药品管理法实施条例》后对“新药”定义修改的新形势。由于近几年注册规章的频繁修订，对于药品注册相关规章的理解发生偏差，使在药品注册申请过程中出现了许多问题，如新药类别、新药保护期、过渡期、监测期的理解等。

　　而实际上，当我们把目光不单单局限在《药品注册管理办法》上，回头看看老的注册法规、看看药品监管的“基本法”《药品管理法》，许多问题实际上并不难理解。

　　《药品管理法》作为药品监管行政执法的法律依据，对药品监管中许多问题都做出了原则性规定。例如在第一章总则中对药品监管的目的、适用范围、执法部门等均做出了原则性规定，尤其是第一条“为加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益，特制定本法”，更是整个药品监管的核心——确保人民用药安全有效。

　　在第四章第25条规定了配制医疗机构制剂“应当是本单位临床需要而市场上没有供应的品种，并须经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准后方可配制。配制的制剂必须按照规定进行质量检验;合格的，凭医师处方在本医疗机构使用。特殊情况下，经国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门批准，医疗机构配制的制剂可以在指定的医疗机构之间调剂使用”，从这一条我们可以知道如果要申请医疗机构制剂，需要得到省级药品监督管理局的批准方可以配制。

　　而申报程序在《药品管理法实施条例》中第四章第23条做出了规定“医疗机构配制制剂，必须按照国务院药品监督管理部门的规定报送有关资料和样品，经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，并发给制剂批准文号后，方可配制”，这句话的意思是说医疗机构制剂的具体审批办法要由国家药品监督管理局制定，省局按照国家局制定的办法进行审批而不是自己制定审批办法(从这层意义上讲，目前各省审批的医疗机构制剂都是违法审批，因为国家局至今也未能出台《医疗机构制剂审批办法》)。因此，将相关法律、法规进行梳理，会加深我们对有关条款的理解。下面，我结合自己的学习心得以及目前药品注册中比较常见的问题和大家做一个探讨。

　　一、《药品生产许可证》与《药品注册批件》的“鸡与蛋”的问题

　　现行《药品管理法》规定“……无《药品生产许可证》的，不得生产药品”(第7条);还规定“……药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品”。也就说一个药物需要满足两个条件才能在成为药品：具备《药品生产许可证》并取得药品批准文号。但是，此时就出现了麻烦，到底是先取得《药品生产许可证》还是先取得药品批准文号。由于我国按照“研发、生产、流通、使用”四个环节对药品进行监管，职能的分割造成了扯皮。安监要先有品种后发许可证，注册要具备生产条件后才能发给药品批准文号，成了到底是先有鸡还是先有蛋的问题。

　　幸好，在《药品管理法实施条例》第6条对“鸡与蛋”的问题做出了明确答复：“新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定向药品监督管理部门申请《药品生产质量管理规范》认证。受理申请的药品监督管理部门应当自收到企业申请之日起6个月内，组织对申请企业是否符合《药品生产质量管理规范》进行认证;认证合格的，发给认证证书。”也就是说，要先就拟生产的品种到安监取得《药品生产许可证》，然后申报品种，拿到批准文号后在一个月内申请GMP认证，6个月内通过就可以了。解决了“鸡与蛋”的问题，类似内容的条款还出现在《药品注册管理办法》第81条中。不过《药品注册管理办法》中对于未能在规定期限内通过GMP认证的批准文号明确“自行废止，并由国家药品监督管理局予以注销”。

　　二、新旧法规交替引起的注册分类变化及临床研究问题

　　《药品管理法实施条例》中将新药的定义表述为未曾在国内上市的品种，缩小了新药的范围，这样原来属于四类新药中仿制进口药品的一部分就成为已有国家标准药品。新旧法规交替期间内，产生了上述问题。这一类的问题可以参考一下国药监注[20xx]437号《关于实施〈药品注册管理办法〉(试行)有关事项的通知》中的有关条款结合自己品种的具体情况，确定到底按照那一类来申报，以及相应的临床要求。

　　请注意两个日期：20xx年9月15日，《药品管理法实施条例》实施日;20xx年12月1日，《药品注册管理办法》实施日;

　　三、新药保护期、监测期、过渡期的问题

　　新药保护期：新药经国家药品监督管理局批准颁发新药证书后即获得保护。各类新药的保护期分别为：第一类新药20xx年;第二、三类新药8年;第四、五类新药6年。凡有试产期的新药，其保护期包含试产期。新药的保护期自国家药品监督管理局批准颁发的第一个新药证书之日算起。新药保护期满，新药保护自行终止。在保护期内的新药，未得到新药证书(正本)拥有者的技术转让，任何单位和个人不得仿制生产，药品监督管理部门也不得受理审批。

　　新药监测期：《药品管理法实施条例》第34条“国务院药品监督管理部门根据保护公众健康的要求，可以对药品生产企业生产的新药品种设立不超过5年的监测期;在监测期内，不得批准其他企业生产和进口”，取消了新药保护期。《药品注册管理办法》适时的做出了调整，废止了原《新药保护和技术转让的规定》。

　　过渡期：为妥善处理新旧法规的衔接问题，国家局拟定了《实施条例》实施前已批准生产和临床研究的新药的保护期的过渡办法，其中对于过渡期的表述为“对于20xx年9月15日以前我局已经批准临床研究但未批准生产的新药，仍按照原药品注册管理的有关规定审批。批准生产后，按照原《新药审批办法》属于一类新药的，给予5年的过渡期;属于二类新药的，给予4年的过渡期;属于三类至五类新药的，给予3年的过渡期。在过渡期内，其他药品生产企业不得生产相同品种的药品”。因此，过渡期只是一个特殊时期内特定品种才出现的名字，某些意义上和监测期等同。

　　实际上，新药监测期相当于国家为了同WTO接轨，为国内药品生产企业设定的一个缓冲期，以免国际制药巨头对民族企业造成巨大的冲击。

　　四、地方标准与地方批准文号以及现有批准文号格式

　　老的《药品管理法》中规定，药品审批为国家与省级两级审批，国家负责新药的审批，省级卫生行政部门负责移植(仿制)的审批，这是地方标准及地方批准文号的根源。原卫生部自1987年开展地方标准升国家标准工作，历经20xx年，完成了20册的《中药成方制剂》部颁标准和部颁标准二部共6册，这也是为什么大部分地方批准文号执行国家标准的原因。1998年国家药品监督管理局组建后，先后颁布多项注册法规，将二级审批改为实际上的一级审批，并着手进行地方标准药品再评价的工作。但是即便如此，仍然有大量的地方标准存在。20xx年2月28日通过了修订后的《药品管理法》，取消了地方标准，并于20xx年12月1日开始执行。由于时间的紧迫性，全部取消地方标准不符合国情现状，因此国家局就有关药品标准问题向国务院办公厅申请延期执行药品管理法，国务院办公厅以复函形式批准延期一年，这也就是为什么地方标准升国家标准的执行时间为20xx年12月1日的原因。

　　为了改变市场上批准文号形式多样，包装、标签、说明书夸大其词，误导消费者的问题，同时也为了对全国药品批准文号进行摸底，制止违规批药的现象，从20xx年开始着手统一包装标签说明书暨统一换发药品批准文号工作，并于20xx年正式启动，统一后的批准文号安照国药准字+字母(H、Z、S、T、F)+年份+流水号的形式编排，如国药准字H20xx0001，其中H代表化学药品、Z代表中药、S代表生物制品、T代表体外诊断试剂、F代表辅料。目前此项工作已基本结束，但是由于各种原因，尚有部分品种未换发药品批准文号。由于上述两个工作的重叠，造成各使用单位对地方药品批准文号的盲目退货，为此国家局于20xx年再次发文重申二者的关系，详见食药监注函[20xx]68号函。

　　上面是我在实际药品注册过程中就所遇到的问题谈的一点学习心得，共大家参考。

　　建议：学习药品注册法规首先从基本法学起，对药品监管法规的整个过程有一个大体上的认识，然后根据实际工作需要学习相关的衍生法规。再学习条文的同时最好能够再了解一下立法背景。例如，对于《药品管理法》的修订背景及修订过程，对《药品管理法》各个条文的解释，在国家局的网站都有，大家可以自己去看一下，了解一个条文出台的最初背景以及最终确定下来的条文的内容，这样可以帮助我们更深刻的理解相关内容。这里我再举两个例子：

　　第一个，在《药品管理法》中第四十八条第二项第二款“依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的”，在基层药监局实际执法中被简单的理解为“未经检验出厂销售的即按假药论处”，而在相关解释中对于此条的适用范围的表述为“本条第二款第二项的规定，是指这些药品未按本法规定的审批和检验程序，即：新药研制者，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送相关资料和样品，并经审查批准后进行临床试验，审查中将严格论证药品的治疗机理、毒副作用、不良反应等。在药物的非临床安全性评价及临床性试验通过规定标准后，方能获得药品批准文号并从事生产。获得批准文号和进口注册证书的药品也必须按照有关规定进行必要的检验。因此，这些药品的质量情况是不清楚的，它不但违反了法律规定，而且对使用者也是非常不安全的，因此必须按假药论处。”(国家局网站)在人大出版的药品管理法释义中更明确的指出本款所指“依照本法必须检验而未经检验”只适用于第四十一条所指三种情况，即强制检验，类似于批签发制度那样。因此，如果您下次遇到这样的执法者，就可以据理力争了，也可以和他打一场行政诉讼官司。

　　第二个，关于新药的定义。在药品管理法负责中对药品、辅料都做出了明确定义，偏偏没有对新药做出定义。在翻阅相关立法背景时才明白其中奥秘。为了适应WTO原则，在修订药品管理法时考虑到了新药的定义。按照国际上的分类习惯，一种以上市为标志，以美国、欧盟为代表;一种以生产为标志，东南亚部分国家、日本、我国均按此分类。当时考虑到如果立即修订为以上市区分对国内药品生产企业冲击太大，而按生产与国际惯例不符。为此采取折中意见，暂不在药品管理法附则中对新药做定义，因为一部法律的修订毕竟不容易;改在其实施条例中表述，即延长了考虑的时间，又避免了短期内对药品管理法的修改。必要时，修改实施条例就可以了。至此我才明白为什么药品管理法中未对新药定义。

　　2022年新版《药品注册管理办法》学习心得

　　近日，读完横峰县局《药品管理法》第八十二条存疑一文后，经仔细推敲，也有几点看法：一、“伪造、变造、买卖、出租、出借许可证或者药品批准证明文件的”放在同一条款中规定处罚幅度，笔者认为是合理的。“伪造、变造许可证或者药品批准证明文件的”是一种许可证件缺失或者说是一种应经行政许可而未获行政许可的即从事某种行为的违法行为。

　　“买卖、出租、出借许可证或者药品批准证明文件的”对于买方(租入方、借入方)来讲，也是一种许可证件缺失或者说应经行政许可而未获行政许可即从事某种行为的违法行为;对于出卖方(出租方、出借方)来讲，其许可证件本来应该说有效的或者已获得行政许可从事某种行为的资格，但出卖方(出租方、出借方)的许可证件或药品批准证明文件的出卖(出租、出借)行为，客观上也充当了买入方(租入方、借入方)许可证件缺失或者说应经行政许可而未获行政许可即从事某种行为的违法行为的共犯，属于共同违法，按照共同违法行为一并处理的原则，应该合并处理。因此，笔者认为“伪造、变造、买卖、出租、出借许可证或药品批准证明文件的”放在同一条款中规定处罚幅度是合理的。

　　二、也谈处罚幅度的合理性，一是从主观过错上，笔者也赞成横峰县局提出的对“伪造、变造、买卖、出租、出借许可证或者药品批准证明文件的”最低处罚幅度应不低于《药品管理法》中规定的对无证生产(经营)的处罚。“伪造、变造、买卖、出租、出借许可证或者药品批准证明文件的”一般来说，主观上都存在明知未获得行政许可即从事药品的生产(经营)行为，即明知故犯。相对于《药品管理法》中规定的无证经营行为的社会危害性(社会影响)应说有过之而无不及。

　　二是最低处罚幅度的规定上，该条规定：“伪造、变造、买卖、出租、出借许可证或者药品批准证明文件的，没收违法所得，并处违法所得一倍以上三倍以下的罚款;没有违法所得的处二万元以上十万元以下的罚款”。这一规定也有失予公允，这一条的规定将有无违法所得行为处罚的一个衡量标准，却无相应的最低幅度的限制。例如：某一伪造许可证行为，刚完成伪造行为即被查处，即在无违法所得的情况下，按照本条的规定，即至少要处二万元以上十万元以下的罚款，如该伪造行为完成后并用于生产、经营且获得了一定的违法所得，按照本条规定，应处没收违法所得，并处违法所得一倍以上三倍以下的罚款。很显然，同一违法行为，在有违法所得的情况下，且违法所得低于一定数额情况下，对有违法所得的违法行为的处罚往往轻于对无违法所得的处罚。但是有违法所得的违法行为所造成的社会影响(社会危害性)就可能大于无违法所得的，这与我国的“罚过相当”原则是不相符的。

　　笔者认为，将伪造、变造、买卖出租、出借许可证或者药品批准证明文件的违法行为放在同一条款的处罚是合理的，但同时药管法第八十二条的处罚幅度的规定似乎有点欠妥，希有关部门的今后立法中加以修改，以适应“罚过相当”原则。

　　2022年新版《药品注册管理办法》学习心得

　　管理办法中还明确了“默许制”——对药物临床试验申请应当自受理之日起60日内决定是否同意开展，并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果;逾期未通知的，视为同意。

　　南方医药经济研究所认为，经历了几年的修订调研论证，通过药品加快上市注册程序直接鼓励并推动创新药上市，简政放权实施了多项默示许可以及备案管理的模式，优化了审评审批的各项环节，这将药品审评审批改革的成果以法规的形式予以确立，这对鼓励药品创新形成了更为稳定的政策环境，中国新药研发正进入历史最佳阶段。

　　此外，《管理办法》显示，具有明显临床价值的6种药品可以申请适用优先审评审批程序。包括：临床急需的短缺药、儿童用药、罕见病用药、重大传染病用药、疾病防控急需疫苗和创新疫苗等。

　　从市场情况来看，“三医联动”机制有机运转以来，极大程度地让没有临床价值或价值“性价比”不高的药品限制使用甚至逐步退出临床应用指南，以“腾笼换鸟”方式让更多有临床价值的老药、好药、新药甚至是必需药品进入临床使用。

　　公开数据显示，从2019版国家医保目录将卫健委发布的20个重点监控品种剔除等政策合力的效果来看，“非治疗性药物”品种的使用已经下降50%以上，“非治疗性药物”将逐步让位于有临床价值药品。

　　《管理办法》在加快上市注册程序中，着重强调了以临床为导向，以满足药品临床急需的优先审评审批程序来刺激临床急需、必需的药品研发，体现了以人民为中心的研发创新思路，杜绝了为研发而研发的思维。

　　在医疗战略咨询公司LatitudeHealth合伙人赵衡看来，上述政策主要就是提高审批效率，加快审批速度。他表示：“这一政策不仅有利于小公司，也有利于大公司的新药加快上市。原来是一步步进行审核，现在是并联，就是各个环节同步开始审理。而且其中还特别提出，要注重事后监管，进一步明确附条件批准药品上市后必须完成相应工作的要求，可见一方面是放开，一方面是加强监管。”

　　明确责任主体落实药品上市许可持有人制度

　　查看《管理办法》细则可以发现，本次修改的四个重要部分，皆在药品注册阶段做出了很大的变革，其中对于上市许可持有人制度的落实也是一大亮点。

　　根据公告显示，本次将明确申请人为能够承担相应责任的企业或者药品研制机构等，要求建立药品质量保证体系，对药品的全生命周期进行管理，开展上市后研究，承担上市药品的安全有效和质量责任。

　　根据此前NMPA的解读，我国对国产药品实行的是上市许可与生产许可合一的管理模式，这种药品注册与生产许可“捆绑”的模式，不利于鼓励创新，不利于保障药品供应，不利于抑制低水平重复建设，而本次开展药品上市许可持有人制度试点工作，对于鼓励药品创新、提升药品质量具有重要意义。

　　一方面，《管理办法》明确并细化了药品注册管理各部门和各环节的职责，确保药品注册受理、审评、检查和检验等各环节的有效衔接，提高药品注册效率和预期性。另一方面，在确定各监管部门职责的同时，注册管理办法全面引入了药品上市许可持有人，规定了其主体责任。

　　其中药品上市许可持有人的法人代表、主要负责人须对药品质量全面负责，包括安排专人负责药品质量管理、对药品生产企业、供应商等相关方与药品生产相关的活动定期开展质量体系审核，保证持续合规，以及在药品质量有关的重大安全事件中，开展风险管理、风险控制等。

　　药品生产企业的法人代表、主要负责人要对本企业的药品生产活动负全部责任，须履行监督质量管理规范执行，确保适当的生产过程控制和质量控制，监督质量管理体系正常运行，保证药品生产过程控制、质量控制以及记录和数据真实性等内容。

　　省级药监部门将负责本行政区域内的药品生产监督管理，承担药品生产环节的许可、检查和处罚等工作。国家药监局的相关部门将对境外检查以及组织疫苗巡查，分析评估检查发现风险、作出检查结论并提出处置建议。

　　同时，强化事中事后监管以及全过程、全生命周期监管的理念，《药品生产监督管理办法》规定，药监部门也将加强对药品生产的生产监督管理。

　　南方医药经济研究所认为，药品上市许可持有人制度的实施，将进一步促进合同生产业务/合同生产研发业务(CMO/CDMO)的高速发展。

　　2019年，我国CMO/CDMO市场规模为441亿元，增速为19%。预计2021年我国CMO/CDMO的市场规模将达到626亿元。

　　鼓励创新，优化和提高审评效率，《药品注册管理办法》时隔13年后再次更新。

　　3月30日，国家市场监督管理总局公布了2020新版《药品注册管理办法》(下称《管理办法》)，并将于2020年7月1日起正式施行，是新版《药品管理法》实施后重要的配套政策之一。

　　根据国家药监局的解读，这两份文件从坚持“四个最严”、鼓励创新、问题导向、强化责任落实等方面出发，全面落实药品上市许可持有人制度、优化优先审评审批流程，落实全生命周期管理、严厉打击研发、生产环节违法违规行为等政策要求，推进药品监管进入全新时代。

　　过去几年里，随着医改深入，医药行业内长期存在的临床试验数据造假、生产环节篡改工艺等违规行为每况愈下。原国家食品药品监督管理局的临床数据核查风暴和长春长生疫苗造假案，这些问题，都最终导向了药品监管制度的根本性改变。

　　在已经颁布执行的《药品管理法》和《疫苗管理法》中，不仅进一步明确了上市许可持有人、药品生产企业的第一责任人的地位，还加重了对违法违规行为的处罚力度。

　　有分析人士指出，这一规定是实施“创新驱动”战略在药品审评审批工作中的具体体现，对推动我国未来医药创新发展具有非常重要的意义。

　　鼓励药品创新满足药品临床急需

　　据了解，此次发布的《药品注册管理办法》是2007年版本基础上修订，历经13年，在2017年10月，2019年9月、10月、12月至少四次公开征求意见。修改内容涉及优化审评审批流程，分类管理等多项重要措施。

　　《管理办法》中明确，将做好药品注册受理、审评、核查和检验等各环节的衔接，将原来的审评、核查和检验由“串联”改成“并联”;设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加快通道，明确审评时限，提高药品注册效率和注册时限的预期性。

　　数据显示，2018年我国创新药的申请就比2016年增加了75%。2018年获批新药48个，其中抗癌新药就有18个，比2017年增长了157%。

　　由此可见鼓励新药创制的政策足以调动新药研发的热情。

　　管理办法中还明确了“默许制”——对药物临床试验申请应当自受理之日起60日内决定是否同意开展，并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果;逾期未通知的，视为同意。

　　南方医药经济研究所认为，经历了几年的修订调研论证，通过药品加快上市注册程序直接鼓励并推动创新药上市，简政放权实施了多项默示许可以及备案管理的模式，优化了审评审批的各项环节，这将药品审评审批改革的成果以法规的形式予以确立，这对鼓励药品创新形成了更为稳定的政策环境，中国新药研发正进入历史最佳阶段。