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辅酶Q10立项分析报告[1]

发布时间：2014-06-10 10:43:47 来源：文档文库

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辅酶Q10立项分析

一．辅酶Q10基本情况

【英文名】 Ubiquinone-10

【别名】葵烯醌、泛醌、泛醌醇、Co-Q10、Co-enzyme Q10

【化学名】 2,3二甲氧基-5-甲基-6-十异戊二稀基苯醌

【结构式】

【分子式】 C59H90O4

【分子量】 863.34

二．药理毒理研究资料

作为生物体内的细胞呼吸链中质子转移和电子传递的主要成份，能捉进氧化磷酸化反应和三磷酸腺苷的合成，为细胞代谢和细胞呼吸的激活剂。近年来，不仅在临床上已用于心血管和肝脏疾病的辅助治疗，并被认为是一种辅助性抗癌药，受到普遍重视。

（1）增强免疫功能：提高单核-巨噬系统的吞噬功能，恢复和提高体液免疫功能：

1、提高正常机体的体液免疫；

2、恢复受到抑制的体液免疫；

3、提高细胞免疫的作用，如对抑制性T细胞的抑制作用，稳定溶酶体膜，提高淋巴细胞内物能等作用。

（2）抗肿瘤作用：可增强动物对致癌物质诱癌作用的抵抗力，增强抗癌药物的效果并对抗其副作用，如阿霉素、环磷酰胺、柔红霉素、呋喃氟尿嘧啶等。

而且，辅酶Q10毒性低、不良反应少。据报道最常见的副反应有胃部不适（21例0.39%）、食欲不振（13例0.24%）等。

三．国内外开发现状以及茄尼醇生产情况

（一）国内外开发现状

辅酶Ｑ10有四种生产方法：

（1）从动植物组织中提取：主要从动物新鲜肝脏中提取。由于动植物中辅酶Q10含量低，各种化学成份复杂，并受原料和来源限制，因此产品成本高，价格昂贵，规模化生产受到一定限制，主要用于基础研究。

（2）从烟叶中提取茄呢醇，进而用半合成法制备辅酶Q10：半化学合成法是目前工业上广泛应用的方法，它采用茄尼醇为原料，经深度加工而成。茄尼醇俗称烟膏，是从废弃烟叶中提取一种医药中间体，用来合成维生素K2和辅酶Q10。半化学合成法技术上比较成熟，产品成本低，价格适中，但缺点是其产品生物活性比生物提取法要低。

（3）完全合成法制备辅酶Ｑ10：完全合成法技术要求较高，工艺复杂，目前较少使用。

上海复旦大学辅酶Q10的研究成果已经转让给了浙江新和成制药，其方法为全合成法，将在近期实现投产。

（4）微生物发酵法或植物细胞培养法生产辅酶Ｑ10：微生物发酵提取法是近几年发展起来的一种全新的生物工程的方法，它既综合了前两种方法的优点，又克服了它们的缺点，是今后较为有希望的实现工业化的方法。采用发酵法生产的辅酶Q10原料，每公斤生产的成本在2000-2300元人民币。目前已在日本实现了商业化生产，主力企业是协和发酵株式会社；国内不少科研机构和企业也正在积极研究发酵法，但只有新昌制药已经实现了一定规模的工业化生产。当前国际市场上用微生物发酵提取法生产的辅酶Q10小包装，售价在30美元／克以上；国内企业用半化学合成法生产的产品，同样的包装售价约为70元／克。

日本最早开发了辅酶Q10，并成为世界上产量最大的国家。据统计，全球有90％的产品来自日本，其生产企业主要有协和制药、日清制粉以及清渊化工三家，仅清渊化工一家年产原料药就达30吨（中国卫生部考察汇报资料）。这三家企业不仅在产量上占有绝对优势，而且享有技术专利，他们从技术垄断中取得了高额利润。其中发酵法生产辅酶Q10原料药，只有协和发酵株式会社一家工厂生产。日本主要通过合成法生产的辅酶Q10，生产所需的茄尼醇多从印度等国进口。中国是世界上茄尼醇生产能力较大的国家，但由于生产工艺的限制，我国只能以3万元/吨的价格出口到日本（每年从我国进口含量≥17％的茄尼醇350吨左右），再由日本加工成为含量在95％以上的纯品返销给中国。

我国从20世纪70年代起开始进行辅酶Q10的技术研究，1998年底，我国第一条半合成工艺辅酶Q10生产线在江苏海门通联化工有限公司投产，使用国内生产的茄尼醇和进口的3，4，5-三甲氧基甲苯为原料，使之成为国内合成辅酶Q10的唯一制造商。这条生产线的年产量达到10吨。国内关于微生物发酵提取法生产辅酶Q10的研究在近几年也取得了突破性进展。1998年，烟台康泰药业制品公司开始进行光合菌发酵法生产辅酶Q10的研究，该项目有望在最近实现工业化生产。中国科学院微生物研究所在这方面也取得了一定的成绩，目前该院应用生物工程技术，已基本实现了以微生物发酵提取新技术进行工业化生产，制备出了富含辅酶Q10的菌液。

目前较多采用的是从从烟叶中提取茄尼醇，再通过半合成法制备辅酶Ｑ10，该种方法的核心工艺掌握在日本人手里。

（二）国内茄尼醇生产情况

茄尼醇是广泛存在于高等植物、哺乳动物和微生物体内的一种天然产物，在烟叶中含量较高，约在0.3%—0.5%之间，而云南烟叶中茄尼醇的含量高达0.5%—0.8%。云南省是我国的烟草大省，每年约有20万吨废弃烟叶，若以0.5％的含量计算，每年可以生产1000吨的茄尼醇。目前云南大学、中国科学院昆明动物研究所和其他一些科研单位在茄尼醇提取技术上有了一些突破。

商丘市精细化工厂总投资4029万元改扩建茄尼醇生产线一条，项目达产后，年产茄尼醇50吨，预计产品全部出口。

因此，云南省政府曾提出要“加快医药紧缺中间体的研发，如紫杉醇、茄尼醇及其激素类药物的中间体，并发展具有较好市场前景的计划免疫产品”。

2003年3月云南省陆良云大通发生物产业有限公司年产量３吨的辅酶Q10工业化生产线建成投产，据称这是中国第一条从废弃烟叶中提取茄尼醇合成辅酶Ｑ10的工业化生产线，目前其首批产品已经销往英国英杜肯公司。该公司称如果资金到位，公司将扩大到年产30吨的生产规模。

2004年4月8日，由昆明通发实业集团有限公司与美国迈特MTC公司合作投资建设的中美合资云南楚雄太阳药业有限责任公司年产75吨茄尼醇及年产30吨辅酶Q10项目正式开工建设，该项目计划投资1.8亿。（注：上述两家中所涉及的通发实业是一家公司。迈特是一家美国公司，在欧州、日本、上海都有分公司（http://www.mtcindustries.com）。没有查询到该公司有辅酶Q10的相关内容，判断与通发的合作应该是使用通发的技术。另外通发公司还规划在2007年前在曲靖完成年产60吨辅酶Q10下游产品生产基地的建设。）

其他有能力把茄尼醇加工的95％的纯度从而适合医药工业的厂家包括：

山东鲁圣生物工程有限公司是山东鲁圣电力器材有限公司的下属分公司，自称是国内首家高纯度茄尼醇生产企业，年产高纯度茄尼醇36吨。

山东潍坊三强生物有限公司宣称拥有16.5%粗茄尼醇400吨，90%精品茄尼醇38吨，95%纯品茄尼醇2吨的生产能力。

广西北海南方迈迪森药业有限公司自称拥有生产人工半合成辅酶Q10原料药的能力。

江苏南通中宝食品有限公司自称拥有生产茄尼醇的核心技术。

四 . 国内外市场需求

辅酶Q10研究之初是作为药品进行研发，近年来由于其优异的安全性及突出确切的功效，该品在欧美已被批准为OTC产品，广泛用于药品、保健品、化妆品领域，适用范围的大幅拓展及人均剂量的大幅上升(从每剂量几十毫克提高到几百毫克)使该物质市场需求量迅猛飙升。

我国从20世纪70年代起开始进行辅酶Q10的技术研究，目前我国生产辅酶Q10制剂的有北京制药厂、江苏泰州生物制药厂、成都制药三厂等、青岛生物、北海南方迈迪森药业有限公司、广东华南制药厂、广州明兴制药厂等30多家企业。

我国目前辅酶Q10的消费量在30吨左右，但地区很不平衡。上海有10家药厂生产辅酶Q10制剂，所有医院都使用辅酶Q10和所有药店都有辅酶Q10出售，但在其它一些地区就少些。从国家统计表看，在没有任何宣传的情况下，辅酶Q10 1996年进入100种用药量最大的品种之内，在上海市曾经排名第21位。如果全国的用量能达到上海一样的水平，那么就将有600吨/年；如同日本一样的水平，将有2000吨/年的辅酶Q10市场容量。但是，由于其合成工艺技术难度高，国内生产企业的生产规模和产品质量都远不能满足市场需求，因此目前有三分之二的辅酶Q10原料依赖进口。由于欧美等高端市场对辅酶Q10需求强劲，部分日本生产企业已向欧美市场转移。目前在中国市场上，仅剩下日本清渊化工一家还在给上海的信谊药厂供货，其他的进口输入基本断档，因而造成国内辅酶Q10产品奇缺。以前我国辅酶Q10的进口价格一般维持在1万元~1.3万元人民币(每公斤，下同)，最高达到过1.8万元，近来由于国际市场需求紧俏以及日本企业目标市场的转移，国内贸易机构均已拿不到货，3万元~4万元的报价已经习以为常。

世界范围内辅酶Q10的消费主要集中在美国、日本、西欧以及澳大利亚，其中美国市场占到总消费能力的三分之一。日本最早开发了辅酶Q10并成为世界上最大的生产国家。据统计，全球有90％的产品来自日本。全球产量最高的两家公司为日清制粉和协和发酵株式会社。在日本约有800－1000万人使用辅酶Q10产品，相当于日本人口的十分之一。但是在日本和中国，辅酶Q10目前还仅限于医药领域的应用，没有拓展到保健品和食品中。在美国，辅酶Q10除了应用在医药领域外，还作为一种维生素用于食品添加剂，作为非处方药和功能性食品在超市、食品连锁店和药店自由出售。2002年美国“非植物来源”保健食品按市场畅销情况其排名依次为：1.葡糖胺（水解甲壳素产品）与硫酸软骨素；2.CoQ10（辅酶Q10）；3.鱼油类；4.氨基酸类；5.褪黑激素制剂。这就决定了辅酶Q10在美国的高消费基础。欧洲也是辅酶Q10重要的消费市场，同样用于保健食品。

在化妆品领域，由于辅酶Q10的提取加工技术比较复杂，所以目前在护肤品中的应用并不普遍，已采用这项技术的只有少数大的护肤品公司，如MARYKAY、上海家化美加净、AMWAY等品牌。因此从辅酶Q10的未来发展空间上分析，保健品和食品应用将是其市场需求进一步增加的主要源动力。

2005年7月8日，据辅酶Q10一线销售人员反馈信息,国际市场辅酶Q10原料价格有所下跌。分析其原因主要是由于日本钟渊在美国设计了一条发酵生产线，如该生产线建成投产，目前国际总需求为400吨/年,基本上供求可达到平衡。另外，我国目前已有4-6家生产线建成，另有10几条生产线正在建设中；近来，国内浙江有两家半合成法生产辅酶Q10原料的生产线已建成，目前正在调试,其生产能力与西安皓天不相上下；西安皓天目前已实现工业化生产，但目前生产线只部分投产，尚末全部投产。据2005年8月23日消息，目前国际市场上辅酶Q10的价格继续下跌，价格变化的原因主要是韩国/日本有几条生产线建成投产，日本从事该产品生产已有30多年，在技术上处于绝对优势，合成辅酶Q10出率较我国的出率高。另外我国由于烟草行业的垄断特性，烟叶资源受控制，至使提取茄尼醇的成本居高不下，茄尼醇价格还在上涨。由于以上原因，造成目前我国每公斤辅酶Q10的生产成本比日本高，国际竞争力不如日本。

目前，世界市场对辅酶Q10原料的年需求量已经达到400吨左右，并且仍在以每年10%的速度增长。预计到2007年，国内辅酶Q10的市场容量将达到7亿元；世界辅酶Q10制剂的市场容量将达到7亿美元，我国辅酶Q10药品制剂的消费量也将达到1.5亿元。

五．国内生产企业

我国从20世纪70年代起开始进行辅酶Q10的技术研究，目前国内采用生物提取工艺生产辅酶Q10的企业主要有北京制药厂、泰州生物化学制药厂、青岛生物化学制药厂等十几家，总生产能力在600千克／年左右。

中国国内真正拥有药用原料药生产批准文号的企业到2005年7月才达到四家，进口品牌有两家日本企业的产品。目前还仅有浙江新昌制药和西安皓天能够批量生产，其他大部分企业仍然处在生产工艺研发和改进阶段。国内许多企业和大专院校多年以来一直在对该品工艺进行探索研究，但由于其存在专利限制及该技术本身壁垒就非常高，截至目前上市公司中仍然只有浙江医药一家能实现工业化生产，除了浙江医药外正在研制并成功希望较大的还有新和成及海正药业。

西安浩天生物技术有限公司是国内能够以化学合成法规模化生产辅酶Q10的生产企业，其产品同样旺销海外。据其总经理寇玉峰介绍，目前公司辅酶Q10的市场订单很多，大部分产品被美国采购商直接采购，对国内市场并不提供产品。但目前生产线只部分投产,尚末全部投产。

浙江医药的辅酶Q10中间体工程是该公司控股子公司浙江来益生物技术有限公司为该公司辅酶Q10生产配套中间体而实施的项目，计划总投资1700万元，项目已基本完工。2004年，浙江医药股份有限公司新昌制药厂采用发酵法试产成功辅酶Q10原料。据新昌制药销售部负责人介绍，目前生产的辅酶Q10产品产品全部出口，主要提供给在欧美市场的客户，部分也出口到日本，所以国内客户基本不能满足需求。但企业每月在增加辅酶Q10的产能，预计全部达产将实现20吨/年的生产目标。另据近期新昌制药公开的年报数据显示，自试产成功辅酶Q10原料以来，月产量达到1吨左右，实现产值3千多万元，毛利率达到50%以上，而国际市场目前每公斤销售价格在4000-4100美元左右，采用发酵法生产的辅酶Q10原料，每公斤生产的成本在2000-2300元人民币。

新和成采用上海复旦大学辅酶Q10的研究成果，侧链直接引入法合成的全新工艺路线，达产后年产30吨辅酶Q10。这条工艺路线用对甲基苯酚为起始原料，以茄尼醇为主要中间原料，经与氯化氧磷反应后，加入催化剂、Al(CH3)3进一步反应，采用侧链直接引入2，3-二甲氧基-5-甲基-6-氯-苯醌，经过真空精馏、常减压蒸馏、萃取、结晶、重结晶、提纯、烘箱烘干等单元过程得到产品辅酶Q10。