氨噻肟酸及其下游产品的开发和生产情况 |
氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成新型高效抗生素类药物第三代头孢菌素即先锋霉素。我国的氨噻肟酸是为国内配套生产头孢菌素而发展起来的。国内从1980年代开始进行氨噻肟酸的研究和开发，国家医药管理局上海医药工业研究所、浙江大学、河北轻化工学院、四川天然气研究所、天津大学等大专院校科研机构都先后投入大量的时间和精力对氨噻肟酸的合成工艺进行研究和改良。经过近20年的实践，生产技术已经基本定型，目前国内主要采用已酰乙酸乙酯为原料生产。氨噻肟酸生产过程中特点是生成环合物之前一直呈现液态，无法计量，因此中间控制和质量分析十分困难，尽管已经开发出薄层层析的方法，但距离指导生产仍有一定差距。 1996年河北科技大学进行了氨噻肟酸合成工艺技术改进，在亚硝化后采用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取反应液，在相转移催化剂作用下进行甲基化反应，由于肟化产物不稳定，采用气相色谱在线分析，对甲基产物进行定量分析，确定了硫酸二甲酯和后化物的最佳比例为l：1.2，室温反应，反应时间4h。这条工艺采用相转移催化剂，在两相介质中进行甲基化，可以减少硫酸二甲酯和碳酸钠的使用，确保甲基化反应进行的更充分，无需分离，直接进行下一步反应，大大的降低了成本。河北金通医药化工有限公司采用此工艺路线于1997年3月建设了一条年产30t氟噻肟酸生产线，2000年7月氨噻肟酸装置扩产至100t/a。 2001年2－8月开发了氨噻肟酸的系列产品去甲氨噻肟酸、去甲氨噻肟乙酯、氨基噻唑乙酸、2，4-噻唑烷二酮、头孢他啶侧链酸、头孢他啶活性酯等系列产品。2001年8月将AE-活性酯装置生产能力扩大至100t/a。 由于头孢菌素的良好疗效和巨大市场，刺激和推动了我国氨噻肟酸的快速发展，许多企业正在或计划建设氨噻肟酸装置。2000年我国氨噻肟酸产量约为400t,主要生产厂家有浙江永宁制药厂、浙江横店永安一得邦有限公司、河北金通医药化工有限公司、临海新星化工厂、山东淄博金城股份有限公司、辽宁抚顺美强化工厂、四川天然气研究所、石家庄诚业化工厂等。产品主要用于生产AE-活性酯，进而生产头孢菌素，部分产品出口。最近肥城市鑫源化学原料有限公司也开发引进了200t/a氨噻肟酸生产装置，目前我国氨噻肟酸表现生产能力已经达到1kt/a。 在氨噻肟酸的下游产品开发方面，我国的技术较为落后，所以技术指标与国外相比差距较大，详细情况见表1。 表1 国内外头孢菌素的技术指标差距 （氨噻肟酸下游产品） --------------------------------------------- 品种 国内收率，% 国外收率，% --------------------------------------------- 头孢噻肟 一般75 80 头孢曲松 一般50 60 头孢他美 - 60以上 --------------------------------------------- 使用氯噻肟酸合成的下游产品头孢菌素有许多个品种国内没有生产，列入十五开发规划的氨噻肟酸下游产品主要有以下品种，详情见表2 表2“对五”推荐研究开发的氨噻肟酸下游产品 ------------------------------------------------------ 名称 简介 ------------------------------------------------------ 头孢克肟 第三代口服头孢菌素，2001年保护期满。列 入国家级化学医药新产品指南 头孢地尼 新口服头孢菌素，与头孢克肟比增强了对G菌 （包括MRSA在内）的活性，2002年专利期满。 国内进口应用，无生产，列入国家级化学医药 新产品指南 头孢他美酯 第三代口服头孢菌素，专利保护期满。列入国 家级化学医药新产品指南 头孢匹罗 第四代口服头孢菌素，2001年保护期满。是“ 九五”计划研制的品种，需要继续研制。 头孢托仑酯 新口服头孢菌素，2002年专利期满。国内进口 应用，对G菌作用有所改善 头孢唑南 第四代注射头孢菌素，2005年专利保护期满。 是“九五”计划研制的品种，需要继续研制。 ------------------------------------------------------ 5 我国氨噻肟酸及其下游产品市场情况 氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成新型高效抗生素类药物第三代头孢菌素即先锋霉素。头孢菌素抗生素属于β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、杀菌作用强，对人体毒性低、过敏反应少、药效持久等特点。在临床应用中应用广泛，对呼吸系统、生殖系统、消化系统、神经系统、烧伤感染、大面积创伤、免疫能力低下等多种感染均有明显疗效，正在取代传统的抗菌素——青霉素。表3给出了1996年世界畅销的前300种药品中头孢菌素的品种。表3 1996年世界畅销的头孢菌素品种 ------------------------------------------------------ 位序 品种 公司 销售额 增长 亿美元 ------------------------------------------------------ 28 头孢曲松 罗氏 9.333 / 40 头孢呋辛酯 Glaxo 6.396 4.3 51 头孢克罗 Lilly 5.42 -2.1 63 头孢他啶 Glaxo 4.493 -5.9 89 头孢噻肟 HMR 3.353 7.5 128 头孢羟氨苄 BMS 2.51 4.9 142 头孢丙烯 BMS 2.15 4.9 150 头孢呋辛 Glaxo 1.934 -0.8 167 头孢氨苄 Lilly 1.69 1.2 172 氯碳头孢 Lilly 1.63 -3.6 196 舒巴坦/头孢哌酮 Pfizer 1.39 -13.1 225 头孢克肟 AHP 1.037 -12.6 235 头孢西丁 Merck 0.95 -5 251 头孢布烯 先令-普劳 0.83 84.8 261 头孢替安 Zeneca 0.727 / 262 头孢泊肟酯 P&U 0.724 -17.6 276 头孢吡肟 BMS 0.61 147 278 头孢哌酮 Pfizer 0.55 -0.82 ------------------------------------------------------ 从表3可以看出，1996年世界畅销的18种头孢菌素中6种是由氨噻肟酸合成的。 有关部门资料统计显示，对国内大中型城市180家重点医院进行统计，在销售额前100名药品中，抗生素居首位，占33％，其中排在抗生素前几位的分别有头孢三嗪、头孢噻肟、头孢氨苄等头孢菌素抗生素产品。据SCrip报道，1998年中国的医药市场增到70亿美元，在领先的类别中头孢菌素居首位，详细情况见表4。 表4 中国1998年领先的治疗药类别 ----------------------------------------------- 类别 销售额（百万美元） ----------------------------------------------- 注射头孢菌素 958.1 注射广谱青霉素 255.1 注射喹诺酮类 249 免疫刺激剂（包括干扰素） 219.3 大环内酯类抗生素 189.5 精神兴奋药 186.5 口服广谱青霉素类 174.4 口服头孢菌素类 168.3 口服喹诺酮类 165.9 小计 2529.1 ----------------------------------------------- 头孢类抗生素药物是抗感染药物中一支强大而有力的生力军，它具有疗效高，副作用小，抗菌谱广，抗菌活性强等特点。根据中国药学会科开发中心全国医药经济信息网219家医院购药统计数据看，2000年头孢类抗生素的总体销售金额达到13.7亿元人民币，比1999年增长11.56％，占抗感染药总销售额的43.91%。其中注射用头孢类抗生素的用药市场远大于口服制剂，并呈现比口服更为明显的上升趋势。目前，市场上使用的头孢类抗生素有32个品种，近几年来开发较为缓慢。其中头孢曲松、头孢隆后钠、头孢环已烯三个药品分列销售前3名，排名前10位的药品合计占到头孢类总销售额的83.21%（详见表5）表5 2000年我国销售金额排名前10名的头孢类抗生素药品 ----------------------------------------------------- 排名 药品名称 销售金额（千万元人民币） ----------------------------------------------------- 1 头孢曲松 303.07 2 头孢曲松 209.85 3 头孢噻肟钠 150.09 4 头孢呋辛 149.71 5 头孢他啶 128.01 6 舒巴坦钠/头孢哌酮钠 120.8 7 头孢克洛 66.67 8 头孢哌酮 5.19 9 头孢唑啉钠 3.82 10 头孢羟氨苄 3.14 ----------------------------------------------------- 从表5可以看出在2000年我国销售金额排名前10名的头孢类抗生素药品中由氨噻肟酸合成的头孢菌素就占三种，而且头孢曲松和头孢噻肟钠稳居销售额前两位。 我国头孢菌素市场正处于大力发展阶段，销售量连年大幅增长。1995年我国头孢菌素类制剂折合原料药用量为789t（来计收率）。而到1998年达到1.3kt，年均增长21.6％。增长最快的品种是头孢拉定，1995年折原料药为111.8t，至1998年增到295t，年均增长率达87.97%。其次是头孢唑啉，从1995年到207.1t增至1998年的336.3t，年均增长20.83％。头孢氨苄年均增长率为7.2％。各种头孢菌素历年制剂量及折合的原料药用量（未计收率）见表6。2000年生产头孢氢等621t，头孢拉定416t，头孢唑啉415t，头孢噻肟70 t，头孢哌酮50t，头孢曲松40t，总计为1752t以上，预计以后头孢菌素的生产将得到很大的发展和提高。 表6 1996－1998年我国使用氨噻肟酸的头孢菌素产量 --------------------------------------------------------------- 产品名称 1995年 1996年 1997年 1998年 --------------------------------------------------------------- 注射头 制剂（1.0g/支）,万支 / / 3070 5337 孢噻肟 折原料药，t / / 30.7 53.37 注射头 制剂（1.0g/支）,万支 1804 2248 / 3325 孢曲松 折原料药，t 18.04 22.48 / 33.25 --------------------------------------------------------------- 由于我国自产头孢菌素原料药较少（表7），远远满足不了需求，因而需大量进口原料药和制剂1995年进口头孢菌素共543t，1997年进口482.9t。随着我国头孢菌素产量大幅增加，国产品在消费中的比重在加大。但目前市场仍为进口药（约占35％）和合资企业药（约占25％）为主，国有企业的产品在市场上仅占约40％份额。由此可见，从替代进口角度看，头孢菌素的发展存在较大的空间。 表7 历年来我国头孢菌素原料药产量 t -------------------------------------------------- 品种 1995年 1996年 1997年 1998年 -------------------------------------------------- 头孢氨苄 17.502 50.176 69.214 190.2 头孢唑啉 40.673 44.997 74.997 103.81 头孢拉定 14.672 26.58 33.874 69.018 头孢羟氨苄 2.853 5.341 5.974 9 头孢噻肟 14.438 17.749 15.276 22.13 头孢哌酮 0.794 0.213 2.464 3.96 头孢曲松 1.982 7.453 6.875 9.36 头孢他啶 0.5（能力） 0.5（能力） / / 合计 92.914 152.825 208.89 413.07 -------------------------------------------------- 1998年我国人均占有头孢菌素的数量为 1.04g（1300/12.5亿人），已经达到1995年世界人均占有水平1.04g（4700t／45亿人）。 2000年我国人均占有量估计已经达到1.4 g以上（1752t/2.5亿人）。如果“十五”期间对头孢菌素的需求量按年均增长10％计算，则到2005年我国人均占有头孢菌素数量可达到2.01g（2612t/13亿人）。到那时只有美国1995年人均占有量3.28g（862.96t/2.63亿人）的 61.3％。从这里可见我国头孢菌素的消费量还有较大的发展余地。它将取决于我国经济的发展和人民收入提高的程度。 氨噻肟酸可以用来生产头孢噻肟、头孢三嗪、头孢他美、头孢地嗪等多种头孢产品，由于头孢噻肟、头孢三嗪、头孢他美等含有氨噻肟酸结构的头孢菌素，具有优异的疗效，目前市场十分看好，而且含有氨噻肟酸结构的新型抗菌素仍在源源不断地开发，氨噻肟头孢菌素1990年代国内就已开始生产和应用，上海第三制药厂、东北制药总厂、四川抗菌素研究所和四川乐山长征制药厂等单位已先后开发研制成功，并投人批量生产。而且该类头孢菌素市场需求量很大，有些生产厂家目前正在扩大生产能力。由于每生产1t氨噻肟头孢菌素就要消耗2t左右的氨噻肟酸，因此国内外市场对氨噻肟酸的需求量也大为增加，产品供不应求。而氨噻肪酸国内仅有少数厂家生产，产品质量和数量均难以满足进一步发展的需要，尚需扩建或新建一些生产装置。据我们粗略估计2002年我国生产头孢菌素用氨噻肟酸的量在480t左右。到2005年需求量可望突破800t。 另外近年来国外从中国进口医药中间体趋势越来越明显，进口量不断增加。据了解2000年我国出口氨噻肪酸（含AE-活性酯折算）48t，2002年出口将达到120t以上，随着我国工艺技术的日渐完善和成本降低，预计2005年我国氨噻肟酸出口将达到300t左右。 从以上情况看，我国氨噻肟酸市场总需求量2002年在600t左右，到2005年将达到l.1kt左右。 1995年之前，我国的氨噻肟主要靠进口解决，市场价格28万元/t左右，到1997年国内氨噻肟酸生产装置先后投入运行，市场价格开始回落，到1997年底，国内市场价格在25万元/t左右。1999年市场价格维持在21.5－22.5万元／t左右，随后一路走低，目前市场价格在16.5-17万元/t左右，而且有继续下滑的趋势。但是由于氨噻肟酸是一个呈正放大效应的产品，生产规模越大，产率越高，效益越好。由于制药厂现在一般使用氨噻肟酸的下一步产品AE-活性酯，现在氨噻肟酸的生产厂家将酸制备成AE-活性酯出售，一般不出售氨噻肟酸，造成氨噻肟酸供应趋紧。 尽管近年我国氨噻肟酸发展迅速，但是由于国内头孢菌素快速发展，出口前景较好，氨噻肟酸作为一种新型医药中间体，市场潜力巨大，前景广阔；仍将是非常具有发展前景的附加值的医药中间体之一。 |
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