氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识

发布时间：2018-08-11 22:17:12 来源：文档文库

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氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识

（广东省药学会2017年12月19日印发）

氟喹诺酮类抗菌药物主要通过抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，阻碍细菌DNA的复制而起到抗菌作用。氟喹诺酮类药物是广谱抗菌药，具有快速杀菌、口服生物利用度高、组织渗透性强、消除半衰期长，与其他抗菌药物不具有交叉耐药性等优点，因此在防治成人多种感染性疾病（如呼吸系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染、肠道感染等）中得到了广泛的应用[1,2]。由于在幼年动物实验中发现，氟喹诺酮类药物可引起关节和软骨损伤，其在儿童应用中受到限制[3,4]。所以大多药品说明书规定，氟喹诺酮类抗菌药物不宜用于、避免用于或禁用于18岁以下的儿童、妊娠及哺乳期妇女。

尽管氟喹诺酮类抗菌药物在儿童治疗中被限制使用，但事实上，美国仅2002年就约有520000张氟喹诺酮类药物的处方用于18岁以下儿童，其中有13800张处方是给予婴儿及2-6岁儿童的，2750张处方是给予2岁以下婴幼儿的[5]。而且近年来越来越多的资料证实，儿童接受氟喹诺酮类药物治疗后出现关节软骨损伤的发生率和严重程度要远远小于动物[6,7]。我国临床学者对于18岁以下的儿童能否使用氟喹诺酮类药物的问题有很大争议，因此本共识介绍氟喹诺酮类药物在儿童的药代动力学特点及安全性问题（主要集中在软骨、关节的不良反应），以及目前儿童使用喹诺酮类药物的一些情况，以期给临床指导。

一、氟喹诺酮类药物在儿童中的药代动力学

有关氟喹诺酮类药物在儿童患者中药代动力学研究较少，目前研究显示儿童的药代动力学特征不同于成年人，且不同种类的氟喹诺酮类抗菌药物的药代动力学也有差别。临床研究较多的为环丙沙星和左氧氟沙星在儿童患者中的药代动力学特点。

1.1 环丙沙星

环丙沙星在儿童中的药代动力学特征与成人不同，与体内含水量的变化有关，影响药物的分布容积。有关环丙沙星在儿童体内的药代动力学研究主要来自于合并肺囊性纤维化的患儿，结果显示环丙沙星在儿童中的平均消除半衰期短于成年人，且儿童对于环丙沙星的系统清除率较成人有所增加，因此对于肺囊性纤维化患儿，环丙沙星的使用量高于成人的推荐剂量，推荐口服环丙沙星40 mg/kg/d，静脉使用环丙沙星30 mg/kg/d [8]。相反的是环丙沙星在＜1岁婴幼儿中的半衰期要长于1-5岁儿童，但是最大血药浓度并没有差别[9]。与年龄较大的儿童和成年人相比，年龄较小的幼儿口服环丙沙星，其生物利用度有所下降。

1.2 左氧氟沙星

与环丙沙星相似，左氧氟沙星的药代动力学也与年龄有关。左氧氟沙星在儿童患者的吸收和分布容积与成人类似，与年龄无明显相关性。但是左氧氟沙星的消除呈年龄依赖性，对于5岁以下儿童，左氧氟沙星被清除的速度比成人快两倍，因此药物的全身暴露量，用AUC(在浓度-时间曲线下的区域)来表示，儿童大约是成年人的一半（口服剂型的AUC与静脉给药的AUC相当）。因此5岁以上儿童使用左氧氟沙星的剂量推荐10 mg/kg qd ，而6个月至5岁的儿童剂量推荐10 mg/kg q12h（口服与静脉用药剂量相同）[10]。除年龄外，体重也是影响左氧氟沙星清除率的重要因素[11]。

二、氟喹诺酮类药物的不良反应

氟喹诺酮类抗菌药物最常见的不良反应是胃肠道反应，如恶心，呕吐，腹泻和腹痛。中枢神经系统反应（可表现为失眠、头晕、震颤等）、皮肤过敏、光敏反应和肝酶升高也常出现。对于儿童患者，软骨毒性、肌腱炎、肌腱断裂等不良反应应重点关注[3,12]。

2.1 氟喹诺酮类药物致软骨、关节损伤的动物实验

毒理学研究发现氟喹诺酮类药物会引起动物关节（特别是负重关节）、软骨病变的不良反应[13].\。其典型的组织学改变是软骨细胞呈水疱样变化，出现裂隙、软骨细胞聚集及关节非炎性渗出；电镜下可观察到软骨细胞坏死。动物可表现为急性关节炎（关节肿、活动受限）。但是根据研究发现，氟喹诺酮类药物致关节软骨损伤有以下几个特点：1. 不同种类、不同剂量和疗程的氟喹诺酮类药物对动物的关节、软骨损伤的程度不同，其风险与剂量、疗程呈正相关。一项评估环丙沙星在幼年小猎犬中安全性的研究结果显示：给予口服环丙沙星治疗14天后，其中90 mg/kg/d治疗组的小猎犬有关节病变的临床症状，30 mg/kg/d治疗组的小猎犬没有相关的临床症状。但是30 mg/kg/d和90 mg/kg/d治疗组的小猎犬组织病理学研究均显示有软骨损伤，并且该病变在动物生长过程中（5个月观察期）持续存在。而剂量为10 mg/kg/d，疗程14d的环丙沙星治疗组，小猎犬并未出现关节毒性，其成长没有受影响[14]。2. 氟喹诺酮类药物对不同种类的动物关节损伤的程度不同，其中狗是最易出现关节损伤的物种。有研究评估氟喹诺酮类药物对小羊羔生长软骨的影响（与小猎犬和小鼠相比，小羊羔的生长发育和活动特点与人类更接近），结果显示：给予环丙沙星或加替沙星14d后（给药剂量等效于儿童的治疗剂量），在临床症状和微观组织检查方面，小羊羔的关节软骨并未显示任何异常[15]。