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单核苷酸多态性对铂类药物药效及毒副作用的影响
单核苷酸多态性对铂类药物药效及毒副作用的影响
发布时间:2023-03-19 15:14:01 来源:
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龙源期刊网
http://www.qikan.com.cn
单核苷酸多态性对铂类药物药效及毒副作用
的影响
作者:南丽
来源:《延边医学》
2014
年第
33
期
铂类药物是对具有生物活性的含铂配合物药物的总称,是目前临床上最常用的肿瘤化疗药
物之一,包括顺铂、卡铂和奥沙利铂等。这类药物结构简单,机理明确,以顺铂为例:顺铂属
于细胞周期非特异性药物,是第一个合成铂类抗癌药物。顺铂进入体内后,一个氯缓慢被水分
子取代,形成
[PtCl
(
H2O
)(
NH3
)
2]+
,其中的水分子很容易脱离,从而铂与
DNA
碱基一个
位点发生配位;然后另一个氯脱离,铂与
DNA
单链内两点或双链发生交叉联结,抑制癌细胞
的
DNA
复制过程,使之发生细胞凋亡。顺铂使用时间长时,有可能对顺铂产生耐药性,从而
疾病复发。耐药性机理不清,有很多解释,包括细胞对顺铂的解毒增强,对细胞凋亡的抑制,
以及
DNA
修复能力增强等等
1
。
据统计,在我国抗癌化疗治疗方案中,以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方
案的
70%
~
80%
。但在铂类药物的临床应用中,却存在疗效不同和副作用大的问题,而且存在
显著的个体差异。大量研究表明,人群对铂类药物的个体差异及耐药性与多个单核苷酸多态性
(
SNP
)密切相关。其中
6
个基因的
8
个
SNP
位点:
TPMT
(硫嘌呤甲基转移酶)
的
rs11423452
、
5
和
rs18004602
、
5
位点、
ERCC1
(切除修复交叉互补基因
1
)
rs116153
、
XRCC1
(
x
线修复交叉互补基因
1
)
rs254874
、
COMT
(儿茶酚胺氧位甲基转移酶)的
rs46463162
、
5
和
rs93323772
、
5
位点、
GSTP1
(谷胱甘肽硫转移酶
P1
)
rs16956
及
XPC
(着
色性干皮病基因组
C
)
rs22280017
尤其重要。用药前检测这些位点,可协助医生评估铂类药物
对患者是否有效及治疗后生存时间、总体生存时间及死亡风险;评估顺铂治疗后毒性风险,包
括听力受损、中性粒细胞减少、肾毒性、血液毒性、神经毒性等(表
1
)。美国
FDA
已于
2013
年确认
TPMT
的这
2
个位点与铂类药物的耳毒性相关,建议医生治疗前对患者进行
TPMT
基因型检测。另外,
ERCC1
、
XRCC1
和
XPD
基因与铂类药物的敏感性、耐药性相关
8
、
9
。
表
1
:
6
个基因
8
个
SNP
位点对铂类药物的影响
注:资料来自斯坦福药物基因组学
Database
:
PharmGKB
。
参考文献:
1.Stordal
,
B.andDavey
,
M.Understandingcisplatinresistanceusingcellularmodels.
IUBMBLife.2007
;
59
(
11
)
696-699.
龙源期刊网
http://www.qikan.com.cn
2.RossCJ
,
etal.GeneticvariantsinTPMTandCOMTareassociatedwithhearinglossin
childrenreceivingcisplatinchemotherapy.NatGenet.2009Dec
;
41
(
12
):
1345-9.
3.YanL
,
etal.AssociationbetweenpolymorphismsofERCC1andsurvivalinepithelial
ovariancancerpatientswithchemotherapy.Pharmacogenomics.2012Mar
;
13
(
4
):
419-27.
4.KhruninA
,
etal.Pharmacogenomicsofcisplatin-basedchemotherapyinovariancancer
patientsofdifferentethnicorigins.Pharmacogenomics.2012Jan
;
13
(
2
):
171-8.
5.PussegodaK
,
etal.ReplicationofTPMTandABCC3geneticvariantshighlyassociated
withcisplatin-inducedhearinglossinchildren.ClinPharmacolTher.2013Aug
;
94
(
2
):
243-51.
6.McLeodHL
,
etal.Pharmacogeneticpredictorsofadverseeventsandresponseto
chemotherapyinmetastaticcolorectalcancer
:
resultsfromNorthAmericanGastrointestinal
IntergroupTrialN9741.JClinOncol.2010Jul10
;
28
(
20
):
3227-33.
7.SakanoS
,
etal.Nucleotideexcisionrepairgenepolymorphismsmaypredictacutetoxicityin
patientstreatedwithchemoradiotherapyforbladdercancer.Pharmacogenomics.2010Oct
;
11
(
10
):
1377-87.
8.
宋德刚等。
XRCC1
和
XPD
单核苷酸多态性预测晚期
NSCLC
铂类化疗敏感性的研究。
《中国老年学杂志》
2007
,
27
(
17
)
9.
许崇安等。
ERCC1
和
XRCC1
多态性与进展期非小细胞肺癌对铂类化疗的敏感性。《实
用肿瘤杂志》
2012
年
03
期
本文来源:
https://www.2haoxitong.net/k/doc/4a767fcd77232f60ddcca1b9.html
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