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全外显子测序产前诊断Walker-Warburg综合征

发布时间：2023-01-29 01:01:29   来源：文档文库   
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临床检验杂志２０１８年５月第３６卷第５期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｌａｂ　Ｓｃｉ，Ｍａｙ．２０１８，Ｖｏ１．３６，Ｎｏ．５　·３２１－　ＤＯＩ：１０．１３６０２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｊｃｌｓ．２０１８．０５．０１　·临床检验技术研究·　全外显子测序产前诊断　Ｗａｌｋｅｒ—Ｗａｒｂｕｒｇ综合征　乔凤昌，胡平，林颖，王艳，李航，季修庆，罗春玉，许争峰（南京医科大学附属妇产医院，南京市妇幼保健院产　前诊断科，南京２１０００４）　摘要：目的利用全外显子测序技术对患有脑积水和先天性心脏病的胎儿进行产前诊断，并指导再次妊娠。方法提取胎儿　羊水细胞ＤＮＡ以及父母外周血ＤＮＡ，采用外显子测序技术进行检测，经过建库、杂交捕获、测序等过程，将得到的数据经过比　对、软件分析、查找数据库及文献等，根据美国医学遗传学与基因组学学会（ＡＣＭＧ，２０１５）原则寻找胎儿的致病基因，并利用　Ｓａｎｇｅｒ测序对致病位点进行验证。结果全外显子测序技术检测结果发现患儿ＰＯＭＴ１基因发生复合杂合突变，分别遗传自　一母亲的经典剪切位点突变ｃ．６０５＋ＩＧ＞Ａ（ＩＶＳ７）和遗传自父亲的移码突变ｎ１３６７ｃ．１３６８（ｅｘｏｎ　１５）ｉｎｓＧＡ，ｐ．Ｌ４５６Ｌｆｓ　８０；ｓａｎｇｅｒ　测序验证结果与外显子捕获测序结果一致。胎儿为Ｗａｌｋｅｒ—Ｗａｒｂｕｒｇ综合征患者。胎儿父母最终决定终止妊娠。结论　利用　全外显子测序技术可快速可靠地诊断Ｗａｌｋｅｒ—Ｗａｒｂｕｒｇ综合征患者，在临床决策及产前咨询中发挥重要作用。　关键词：全外显子测序技术；ＰＯＭＴ１；Ｗａｌｋｅｒ—Ｗａｒｂｕｒｇ综合征；基因突变；产前诊断　中图分类号：Ｒ７１５．５　文献标志码：Ａ　Ｐｒｅｎａｔａｌ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｆｏｒ　Ｗａｌｋｅｒ－Ｗａｒｂｕｒｇ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｂｙ　ｗｈｏｌｅ　ｅｘｏｍｅ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　ＱＩＡＯ　Ｆｅｎｇｃｈａｎｇ，ＨＵ　Ｐ　ｇ，Ｌ１Ｎ　Ｙｉｎｇ，ＷＡＮＧ　Ｙａｎ，ＬＩ　Ｈａｎｇ　ＪＩ　Ｘｉｕｑｉｎｇ．ＬＵＯ　Ｃｈｕｎｙｕ，ＸＵ　Ｚｈｅｎｇｆｅｎｇ‘Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｒｅｎａｔａｌ　Ｄｉａｇｎｏｓ￣，Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ　ｔｏ　Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｎａｎｉｆｎｇ　Ｍａｔｅｒｎｉｔｙ　ａｎｄ　Ｃｈｉｌｄ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｃａｒｅ　Ｈ。Ｓｐｔ—　ｔａｌ，Ｎａｎｉｆｎｇ　２１０００４，ｆｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｐｅｒｆｏｒｍ　ｐｒｅｎａｔａｌ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｆｏｒ　ａ　ｆｅｔｕｓ　ｗｉｔｈ　ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ　ａｎｄ　ｃｏｎｇｅｎｉｔｌａ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｂｙ　ｗｈｏｌｅ　ｅｘｏｍｅ　ｓｅ—　ｑｕｅｎｃｉｎｇ（ＷＥＳ），ａｎｄ　ｔｈｅｎ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇ　ｏｒｆ　ｔｈｅ　ｎｅｘｔ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　ＤＮＡｓ　ｆｒｏｍ　ａｍｎｉｏｔｉｃ　ｌｆｕｉｄ　ｃｅｌｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｅｔｕｓ　ａｎｄ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｏｆ　ｈｉｓ／ｈｅｒ　ｐａｒｅｎｔｓ　ｗｅｒｅ　ｅｘｔｒａｃｔｅｄ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ａｎｄ　ｔｈｅｎ　ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ　ＷＥＳ．Ａｆｔｅｒ　ｔｈｅ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｌｉｂｒａｒｙ　ｅｏｎｓｔｒｕｃ—　ｔｉｏｎ，ｈｙｂｒｉｄ　ｃａｐｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ｔｈｅ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｄａｔａ　ｗｅｒｅ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄａｔａｂａｓｅ　ｆｒｏｍ　ｈｕｍａｎ　ｇｅｎｏｍｅ　ａｎｄ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ　ａｎｄ　ａｎａ—　ｌｙｚｅｄ　ｂｙ　ｓｏｆｔｗａｒｅ．Ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｗｅｒｅ　ｓｅａｒｃｈｅｄ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｇｅｎｏｍｉｃｓ（ＡＣＭＧ，　２０１５）ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ　ａｎｄ　ｖｅｒｉｉｆｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｓａｎｇｅｒ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ＷＥＳ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆｕｎｄ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｅｘ—　ｉｓｔｅｄ　ｉｎ　ＰＯＭＴ１　ｇｅｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｅｔｕｓ，ｗｈｉｃｈ　ｗｅｒｅ　ｉｎｈｅｉｒｔｅｄ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｓｐｌｉｃｅ　ｓｉｔｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｃ．６０５＋１Ｇ＞Ａ（ＩＶＳ７）ｏｆ　ｈｉｓ／ｈｅｒ　ｍｏｔｈｅｒ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｆｒａｍｅｓｈｉｆｔ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｃ．１３６７一ｃ．１３６８（ｅｘｏｎ　１５）ｉｎｓＧＡ，Ｐ．Ｌ４５６Ｌｆｓ　８０　ｏｆ　ｈｉｓ／ｈｅｒ￣ｔｈｅｒ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ　Ｓａｎｇｅｒ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｗｅｒｅ　ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｔｈａｔ　ｏｆ　ＷＥＳ．Ｔｈｅ　ｆｅｔｕｓ　ｗａｓ　ａｆｆｅｃｔｅｄ　ｂｙ　Ｗａｌｋｅｒ—Ｗａｒｂｕｒｇ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ．ａｎｄ　ｈｉｓ／ｈｅｒ　ｐａｒｅｎｔｓ　ｄｅｃｉｄｅｄ　ｔｏ　ｔｅｒｍｉｎａｔｅ　ｔｈｅ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ　ｆｉｎａｌｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ＷＥＳ　ｍａｙ　ｄｉａｇｎｏｓｅ　Ｗａｌｋｅｒ—Ｗａｒｂｕｒｇ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｒａｐｉｄｌｙ　ａｎｄ　ａｃｃｕｒａｔｅｌｙ，ｗｈｉｃｈ　ｍａｙ　ｐｌａｙ　ａｎ　ｉｍｐｏｒ－　ｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｗｈｏｌｅ　ｅｘｏｍｅ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ；ＰＯＭＴ１；Ｗａｌｋｅｒ—Ｗａｒｂｕｒｇ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｇｅｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ；ｐｒｅｎａｔａｌ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　Ｗａｌｋｅｒ—Ｗａｒｂｕｒｇ综合征是一种罕见的先天性肌　营养不良伴随严重的颅脑畸形和眼部异常的疾病。　进行产前诊断，发现该患儿ＰＯＭＴ１基因存在复合　杂合突变，分别是经典剪切位点突变ｃ．６０５＋１Ｇ＞Ａ　属于常染色体隐性遗传病，主要由负责肌肉完整性　和神经元迁移的糖蛋白酶基因的突变引起。　（ＩＶＳ７）和移码突变ｅ．１３６７一ｃ．１３６８（ｅｘｏｎ　１５）ｉｎｓＧＡ，　ｐ．Ｌ４５６Ｌｆｓ，ｌ：８０。报道如下。　１材料与方法　Ｗａｌｋｅｒ—Ｗａｒｂｕｒｇ综合征主要是由于患者脑部异常引　起，预后非常差，平均寿命只有９个月¨　，因此对胎　儿进行产前诊断以预防Ｗａｌｋｅｒ—Ｗａｒｂｕｒｇ综合征的　１．１研究对象孕妇年龄２７岁，汉族，在２０１５年　发生具有重要的临床应用价值。产前的胎儿很多症　状无法检测或暂未表现出来，因此Ｗａｌｋｅｒ—Ｗａｒｂｕｒｇ　综合征的诊断一直困扰着临床医生。本研究用外显　子捕获测序技术对患脑积水及先天性心脏病的胎儿　有１次不良孕产史，胎儿因脑积水和先天性心脏病　引产。本次在孕２２铊周时超声诊断同样为脑积水和　先天性心脏病，２０１６年１０月来我院遗传医学中心　进行染色体微阵列检测未发现染色体结构异常，遂　：ｌ＝基金项目：国家自然科学基金（８１６０２３００，８１７７０２３６）；江苏省妇幼健康青年人才项目（ＦＲＣ２０１７９１）。　作者简介：乔凤昌，１９８４年生，女，助理研究员，博士研究生，研究方向：遗传病的产前诊断。　通信作者：许争峰，主任医师，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈｅｎ　ｎｇ—ｘｕ—ｎｊ＠１６３．ＣＯＢ。　
·３２２·　临床检验杂志２０１８年５月第３６卷第５期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｈｎ　Ｌａｂ　Ｓｃｉ，Ｍａｙ．２０１８，Ｖｏ１．３６，Ｎｏ．５　行全外显子测序寻找致病基因。分别采集胎儿羊水　２０　ｍＬ和父母外周血５　ｍＬ用于外显子测序检测基　因突变。羊水经１　０００　ｒ／ｍｉｎ离心１０　ｍｉｎ收集胎儿　细胞，父母外周血标本经ＥＤＴＡ—Ｋ　抗凝，用于提取　基因组ＤＮＡ。　１．２主要仪器及试剂ＢＥＣＫＭＡＮ　Ａｌｌｅｇｒａ　Ｘ一１２　Ｒ　离心机（美国Ｂｅｃｋｍａｎ　ｃｏｕｌｔｅｒ公司）；Ｇｅｌ　Ｄｏｃ　ＸＲ凝　胶成像系统（美国Ｂｉｏ—Ｒａｄ公司）；Ｃｏｖａｒｉｓ超声破碎　仪（￥２２０，美国Ｃｏｖａｒｉｓ公司）；Ｖｅｒｉｔｉ梯度ＰＣＲ仪（美　国ＡＢＩ公司）；Ｑｕｂｉｔ　３．０荧光计（美国Ｔｈｅｒｍｏ公　司）；Ａｇｉｌｅｎｔ　２１００生物分析仪（美国Ａｇｉｌｅｎｔ公司）；　Ｈｉｓｅｑ２５００测序仪（美国Ｉｌｌｕｍｉｎａ公司）；ＤＮＡ提取　试剂盒（批号：ＤＰ３４９，天根生化科技公司）；建库试　剂盒（批号：５１４４．０２，德易东方公司）；杂交捕获试剂　盒（ＳｅｑＣａｐ　ＥＺ　Ｅｘｏｍｅ　Ｌｉｂｒａｒｙ　ｖ３．０，美国Ｒｏｃｈｅ公　司）；ＰＣＲ扩增试剂（诺唯赞公司）。　１．３　外显子测序　提取胎儿羊水ＤＮＡ（浓度７８　ｎｇ／ＩｘＬ）和父母外周血ＤＮＡ（浓度分别为１２６　ｎｇ／ＩｘＬ、２５６　ｎｇ／　Ｌ），所有ＤＮＡ浓度＞５０　ｎ　ＩｘＬ，总　量＞１．５　ｇ，吸光度（Ａ　。　）为１．８～２．０。后超声　打断基因组ＤＮＡ，经过建库、杂交捕获、质控等过程　后进行测序。测序结果用ＢＷＡ　０．６．２一ｒ１２６软件与　参考基因组（ＵＣＳＣ　ｈｇｌ９　Ｆｅｂ．２００９）进行比对，得到　ＳＡＭ文件；ＳＡＭｔｏｏｌ软件去除ＳＡＭ文件中重复序　列，生成ＢＡＭ文件，再经过ＧＡＴＫ软件局部重新比　对和碱基质量校正，得出单核苷酸变异（ｓｉｎｇｌｅ　ｎｕ—　ｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｖａｒｉａｎｔｓ，ＳＮＶｓ）和短插入和删除（ｓｈｏｒｔ　ｉｎｓｅｔ—　ｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｄｅｌｅｔｉｏｎｓ，ｉｎｄｅｌｓ）；经本地化的流程进行注　释突变，然后进行突变的人群频率［主要数据库：　ｄｂＳＮＰ　１　３７（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆｏ．ｏｒｇ．ｃｎ／ｒｅｌａｔｉｖｅ／　ｄｂＳＮＰ％２０Ｈｏｍｅ％２０Ｐａｇｅ．ｈｔｍ），ｔｈｅ　１０００　Ｇｅｎｏｍｅｓ　Ｐｒ０ｊｅｃｔ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｇｅｎｏｍｅ．ｏｒｇ／），ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ　ａｎｄ　Ｂｌｏｏｄ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｅｘｏｍｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　Ｐ　ｒｏｊｅｃｔ（ＮＨＬＢＩ—ＥＳＰ）６５００（ｈｔｔｐ：／／ｅｖｓ．　ｇｓ．ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ．ｅｄｕ／ＥＶＳ／）］、危害性预测分析［主要　通过ＳＩＦＴ（ｈｔｔｐ：／／ｓｉｔｆ．ｊｃｖｉ．ｏｒ＃），Ｐｏｌｙｐｈｅｎ２（ｈｔｔｐ：／／　ｇｅｎｅｔｉｃｓ．ｂｗｈ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ｐｐｈ２／）和Ｃｏｎｄｅｌ（ｈｔｔｐ：／／　ｂｇ．ｕｐｆ．ｅｄｕ／ｃｏｎｄｅ１］等进行预测，疾病或基因的功能　通过ＯＭＩＭ、ＨＧＭＤ、ＮＣＢＩ数据库进行判断。根据　ＡＣＭＧ（２０１５）原则对基因突变进行致病性判断　ｊ。　１．４　Ｓａｎｇｅｒ测序验证　用于扩增ＰＯＭＴ１　（ＮＭ一００１１３６１１３）基因的引物使用ＮＣＢＩ在线软件　（Ｐｒｉｍｅｒ－ＢＬＡＳＴ，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／　ｔｏｏｌｓ／ｐｒｉｍｅｒ—ｂｌａｓｔ／ｉｎｄｅｘ．ｃｇｉ？ＬＩＮＫ—ＬＯＣ＝Ｂｌａｓｔ　Ｈｏｍｅ）设计，并由金唯智公司合成，针对剪切位点进　行引物设计，上游引物序列：５＇－ＣＡＴＣＡＴＧＧＣＴＹＣＣＴＣ　ＴＴＡＣＡＣＴＧＡ．３　，下游引物序列：５　一ＧＡＧＡＡＣＴＣＴＧＧ　ＧＧＴＧＴｒＦＡＴＣＡＡＡＴＡＴＴ一３　，退火温度６０℃，产物大　小为３９０　ｂｐ；针对移码突变位点进行引物设计，上游　引物序列：５　一ＣＴＴＴＣＴＦＡＣＴＧＣＣＣＣＴＧＴＧＧＣＴＣＡ一３　，　下游弓Ｉ物序列：５　一ＣＴＧＧＡｃＡＴｃＡＧＣＡｃｃＴＡｃＡＴＴＧＧ　ＡＣ．．３，退火温度６０℃，产物大小为４０６　ｂｐ。ＰＣＲ反　应体系为２５　Ｌ，包括１２．５　ＩｘＬ　ｍｉｘ，１０　ｉ￣ｍｏｌ／Ｌ上、　下游引物各１　Ｌ，ｄｄＨ　Ｏ　１０　ＩｔＬ。反应条件：９５ｃｃ　１０　ｍｉｎ：９５　３０　Ｓ，６０　ｏＣ　３０　Ｓ，７２　ｏＣ　３０　Ｓ，共３５个　循环；７２　１０　ｍｉｎ。ＰＣＲ扩增产物送金唯智公司进　行一代测序验证。　２结果　２．１文库质量评价　文库经Ｑｕｂｉｔ　３．０荧光计和　Ａｇｉｌｅｍ　２１００生物分析仪检测，浓度＞１５　ｎｇ／ＩｘＬ，体　积为２５　ＩｘＬ；ＤＮＡ片段分布于３００～６００　ｂｐ，主峰位　于４３０　ｂｐ。浓度与片段大小均合格。　２．２变异检测及致病性判断　通过软件分析及数　据过滤，将测序的原始数据进行去接头、去重复，过　滤低质量数据，３个样本的数据量、测序深度及覆盖　度见表１。根据最小等位基因频率（ＭＡＦ）＜０．０５、遗　传模式、基因对应表型、功能、有害性预测、已有文献　报道等进一步筛选分析，发现患儿的ＰＯＭＴ１基因　出现复合杂合突变：剪切位点突变Ｃ．６０５＋１Ｇ＞Ａ　（ＩＶＳ７）和移码突变Ｃ．１３６７一ｃ．１３６８（ｅｘｏｎ　１５）ｉｎｓＧＡ，　ｐ．Ｌ４５６Ｌｆｓ：ｌ：８０，分别来自母亲和父亲。　根据美国医学遗传学与基因组学学会（ＡＣＭＧ）　原则（２０１５）进行评估，剪切位点突变ｃ．６０５＋１Ｇ＞Ａ　（ＩＶＳ７）的变异证据为ＰＶＳ１＋ＰＭ＋３ＰＰ，为致病性突　变；ｅ．１３６７一Ｃ．１３６８（ｅｘｏｎ　１５）ｉｎｓＧＡ，Ｐ．Ｌ４５６Ｌｆｓ：ｌ＝８０　的变异证据为ＰＶＳ１＋２ＰＭ＋ＰＰ，为致病性突变。　表ｌ测序数据量　２．３变异验证　Ｓａｎｇｅｒ测序结果与外显子捕获测　序结果一致，剪切位点突变ｃ．６０５＋ＩＧ＞Ａ（ＩＶＳ７）来　自于母亲，移码突变　１３６７一Ｃ．１３６８（ｅｘｏｎ　１５）ｉｎｓＧＡ，　
Ｊ未愉验￣ｔ．ｉａｒ：２０１８　５　Ｊ＿Ｊ第３６醛　５　Ｃｈｉｎ．Ｉ　Ｃｌｉｌｌ　Ｉ　ｄｈ　【·ｉ，Ｍａ、．２０１　８，Ｖ．Ｉ．３６．、　５　Ｉ．１１．　４５６１　Ｉｋ￥８０米ｎ于父亲、　１　眼异　‘　Ｉ　（ＯＭｌＩⅥ：２５３２８０）等１，Ｉ　Ｉｆ　床　火ｌ　ｎ　需　及异质　，给ｆ　Ｊ术ｆ　诊断　术极人　难　ｆｆｌｉ！Ｌｔ　ｙ，－　产｝ｊｉ『的胎儿，趟，｛　影像　榆洲　特　、小敏感，　以做…诊断　ｎｄ时家　需婴快速做　诊断以他Ｊ　１ｃＪＪ　『＼　……　…“　…　擒　。　８　‘　“ｌ『　…　１　７０　肌　６ｋＩＪ＼　“…（‘　……　●“’　１　７０　●＃０　　ｌｌ　ｌ　１７０１．　决定址　终止奸娠　ｎ　虑到　＆ｊ连续２　｝均　十Ｉｌ川　症状ｆ　Ｊ‘能为遗他　索　致　测序技术ｌ１　…．　．　、　，　。，。．。．Ｊ：以Ｉ　Ｉ，ｆｆ　代　＿陔　刨广泛的临床ｊ　｝ｊ　，我　÷．　．、。．　．　．…　．。．．。、　、。　；…。　…　：　、。。　忠儿行外　ｒ洲序以　找敛痫　『大Ｉ、　个　验及数　枷／＼『ｖ＼＾　Ａ／＼『＼『＼　㈨＾　＾＾肌Ｍ６　＾＾＾＾　坶　据分析Ｊ嗣　为１个』】　最终侄孕２７圳１ｔ，Ｊ　＆ｉ搜家　ｆｉｔ：　、力‘　丧爪炎’　所　ｆ口　及碱　图Ｉ　Ｓａｎｇ￣．ｒ洲序验￣ｌｌ！；ｔｆ儿，’ｆＪ１１１、Ｉ　ＪＩＬ－；Ｉ￣Ｉ的　尔合突变　３　【＇ｔ论　小研究　榆ｆ｛＿Ｉ测Ｊ　深　人ｒ　４Ｘ，ＭＡ　、＜０．０５，Ｈ．敛病　０断为非良性及可能良　的化点共４　０３２　个　进·步根据遗传模』弋、Ｊ．　对　型、功能、有　．　颅洲、　有文献报道及数　｝ｆＵ均符合胎儿　及父　Ｉ，Ｉ勺　夺情况时，我ｆｆＪ将敏痫　闪锁定为　Ｉ＇ＯＪ１７　Ｉ　ＪｉＧ　，　，’ｒ）Ａ１１’１　（ＮＭ一００ｌ　１　３６１　１　３）ｆ　ｌｊ　９ｑ３４．１３，含　仃２（）个外　ｆ，编码７２５个　Ｊ　限　．ｊ　编　５篮　质　为（）一ｌｆ　转移酶，位Ｊ　Ｉ～质　腆，　ＰＯＭ　ｒ２　Ｉ　ｌ　作川发挥转移酶的功能　研究表…，ＰＯＭ７　１　』　Ｉｓ，１　８７６个变　，其　ｆ１　化点突变５２个，移　突Ｊ娈４４个　，ｆ【Ｉ口前的报道均为　：后患者找到　的敛病突变　ＰＯＭＴ１荩　突变　ｈ　５　染色体隐性　遗传帧　，该痫例存　复　ｉ．杂　突变，分别佗于　ｒ．６０５＋ｌ【　＞Ａ（ＩＶＳ７）和ｒ．１　３６７一　１　３６８（￣＇Ｘｉｔ）Ｊ１　ｌ５）　ｉｎｓ（　Ａ，ｔ，．Ｉ　４５６１　ｆ　：＃８０：　｝』Ｊ化点突变影响了内含　Ｊ＇－ｆｉ９　，　致７　外　予缺，人，做坏ｒ　转移酶　家族３９／８３结构域的功能，此化　－　、　Ｌ二　ｒ致病性报　道、；移　突变化于ＭＩＲ　ｍｏｌｉｔ’ｌｘｉ域，导致突变位点　Ｉ（ｉ　８０个　琏酸的改变，　）…　ｌ慨活性受剑影响。ＡＣＭ（　原则，我们可以埘该２个突变做出致病　判断　患儿的症状为脑干ｊ｛水嗣Ｉ九人性心脏痫（法　济【Ｊ　Ｌ１联　），　此诊断为Ｗａｌｋｅ，’一ｗａ　．１）ＨＩＩ　ｇ综合征　（（）ＭｌＭ：２３６６７０）　Ｗａｌｋｅ￣．Ｗａｉ’１）Ｌｌｒｇ综合征还仃其他　特ｆｌ　ｌ【什芥小良、视网膜发育小个＝、发育迟缓等，ｆＩ　ｌ为患　为广：　胎ＪＬ，放　ｊ　他　状尢法检ｆｌＩ或　竹　．１７殳仃衷Ｊ　ｌ　·一　’．－ｒＩ）ｍ　ｇ综合　ＪＪＪ【　养小良一抗肌萎　约　村ｉ火桕Ｊ　生　Ｉ芍（（）ＭＩＭ：２５３８００）、先１人　Ｐ　【肉一脑一　属决定终Ｊ＿卜妊　并　＿卜·胎妊娠｝ｊｉ『＝进ｉ川删　Ｍ人　遗传　、　：诊断　综ｆ　所述，小研究应』Ｎ＃Ｉ－｛ｌ＿Ｉ５＿子捕捩洲　技术怏　速、准确的Ｊ　诊断ｆｌｊ、、ａｌｋ￣　一、、ａｒｂｕｌ，ｇ综合ｆ１１　１的敛　病变　，｝Ｉ　外　￣ｆｊｉ１０序技术任、、ａｌｋＩ　一、、－一－＿ｌＪＩＪ，　综　合　诊断　Ｉ１的心川价仇　（ｉｔＪ＇ｂ显　测　尢法愉测Ｉ～　含　域、Ｌ¨　Ｉ）＜＝及　问Ｊ川、一　域的突，Ⅲ　＝ｍ一耋㈨　一¨。　～＝一２三　　，一～…Ⅵ　　此　令　【Ｌ，ｋ　Ｉ测序米进一步检测以Ｉ　类　ｌ，内突变　Ｍ一～ｊ　外，外　ｒ洲序的难点　丁数据分析及　晰汝Ｉ相信随符技术的进步、数槲库的小断完　．外　』　㈠＿～一＝三　　一　＿　～　捕　胍　，　’－＝３三１　获测　将诊断　多的遗传痫　４　参学文献　～　～　～　　一．～三㈨　～．。－一∽¨睾　～㈩　ｋ＝一～　　　

本文来源：https://www.2haoxitong.net/k/doc/44ea2bcb541252d380eb6294dd88d0d233d43cf4.html

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