中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2016年版）

中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2016年版）

成人急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%~ 30%，目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解（CR）率可达70%~90%，3~5年无病生存（DFS）率达30%~60%；美国癌症综合网（NCCN）于2012年首次公布了ALL的诊断治疗指南，我国于2012年发表我国第1版成人ALL诊断与治疗的专家共识，得到了国内同行的认可。最近2016版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类发表，对于ALL的分类有一些更新，提出了一些新概念；NCCN对于成人ALL的临床指南也先后几次修改。基于此，对我国成人ALL诊断与治疗的专家共识进行了更新。一、诊断分型（一）概述ALL诊断应采用MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊断模式，诊断分型采用WHO 2016标准。最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证诊断的可靠性；骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥20%才可以诊断ALL；免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型可以参考1995年欧洲白血病免疫学分型协作组（EGIL）标准（表1），疾病分型参照WHO 2016版分类标准。同时应除外混合表型急性白血病，混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO 2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准（表2），可以同时参考1998 EGIL标准（表3）。预后分组参考G?kbuget等发表的危险度分组标准（表4）。细胞遗传学分组参考NCCN 2016建议：预后良好遗传学异常包括超二倍体（51~65条染色体）、t（12；21）（p13；q22）和（或）ETV6-RUNX1；预后不良遗传学异常包括亚二倍体（<44条染色体）、t（v；11q23）[t（4；11）和其他MLL重排]、t（9；22）（q34； q11.2）、复杂染色体异常。建议开展相关的遗传学检查，提供诊断分型、预后判断所需的标志，如：IKZF1缺失、CDKN2A/B缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1突变等（有条件者可以行ABL1、ABL2基因分离探针的分析）。ALL诊断确立后应根据具体分型、预后分组采用规范化的分层治疗策略，以取得最佳治疗效果。（二）WHO 2016版前体淋巴细胞肿瘤分类1．原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤：具体见表5。2．原始T淋巴细胞白血病/淋巴瘤：根据抗原表达可以划分为不同的阶段：早期前T、前T、皮质T、髓质T。建议分类：早期前体T淋巴细胞白血病（Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia，ETP）。（三）几种特殊类型ALL的特点1．BCR-ABL1样ALL（BCR-ABL1-like ALL）：（1）和BCR-ABL1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱。（2）共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2易位。还包括EPO受体（EPOR）截短重排、激活等少见情况。CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关。（3）涉及酪氨酸激酶突变的易位可以累及ABL1（伙伴基因并非BCR）、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成30余种伴侣基因。（4）IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率较高。2．伴21号染色体内部扩增的B-ALL（with intrachromosomal amplification of chromosome 21， iAMP21）：（1）第21号染色体部分扩增（采用RUNX1探针，FISH方法可发现5个或5个以上的基因拷贝，或中期分裂细胞的一条染色体上有≥3拷贝）。（2）占儿童ALL的2%，成人少见。（3）低白细胞计数。（4）预后差，建议强化疗。3．ETP-ALL：（1）CD7阳性，CD1a和CD8阴性。CD2、胞质CD3阳性，CD4可以阳性。（2）CD5一般阴性，或阳性率<75%。（3）髓系/干细胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一个或多个阳性。（4）常伴有髓系相关基因突变：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。（5）T-ALL常见的突变，如NOTCH1、CDKN1/2不常见。（四）Burkitt淋巴瘤/白血病（BL）的诊断尽管WHO造血及淋巴组织肿瘤分类将BL归入成熟B细胞肿瘤，但由于该疾病的高度侵袭性、多以骨髓受累起病、治疗较为特殊的特点，仍然将该疾病纳入本指南讨论。1．细胞形态学：①典型BL；②变异型——浆细胞样BL和不典型Burkitt/Burkitt样。2．免疫表型：细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22及CD10、Bcl-6。CD5、CD23、TdT阴性，Bcl-2阴性。浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白，几乎100%的细胞Ki-67阳性。3．遗传学：肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排，所有患者均有t（8；14）（q24； q32）/MYC-IgH改变或较少见的t（2；8）（p12；q24）/Igκ-MYC或t（8；22）（q24；q11）/MYC-Igλ。根据WHO 2016淋巴肿瘤分类建议，怀疑BL者注意查TCF3和ID3突变（发生率可达70%）。注意与"伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤"鉴别（一种新的建议分类，形态学类似BL，但无MYC基因重排；伴有11q改变。和BL比较更易出现复杂染色体异常、MYC低表达、细胞形态多形性，偶尔可类似滤泡类型，常常呈结节改变）。BL的预后不良因素包括：年龄偏大、疾病晚期（Ⅲ期以上）、体能状况差、骨髓受累（尤其是外周血出现原始细胞）或中枢神经系统（CNS）受累、LDH增高等。二、治疗患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。以下患者予以预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生：确诊BL的患者；ALL（Ph阴性或Ph阳性）患者，若WBC≥50×109/L，或者肝、脾、淋巴结肿大明显，或有发生肿瘤溶解特征。预治疗方案：糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）口服或静脉给药，连续3~5 d。可以和环磷酰胺（CTX）联合应用（200 mg·m-2·d-1，静脉滴注，连续3~5 d）。（一）BL的治疗1．由于该类型患者肿瘤细胞增殖速度快，治疗方案建议优先采用短疗程、短间隔的治疗。治疗疗程一般不少于6个，如MDACC的Hyper-CVAD、大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）＋大剂量阿糖胞苷（HDAra-C）方案；GMALL方案（A、B方案）。鉴于抗CD20的单克隆抗体（利妥昔单抗）可以明显改善此类患者的预后，有条件的患者可联合抗CD20的单克隆抗体治疗。2．治疗中应注意早期开始、充分的中枢神经系统白血病（CNSL）预防和治疗，包括鞘内注射化疗药物和头颅放疗的进行。3．考虑预后不良的患者推荐进行造血干细胞移植：有合适供者的患者可以行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），无供者的患者可以考虑自体造血干细胞移植（AHSCT）。推荐方案：1．GMALL B-NHL86（A、B方案）方案（Hoffmann C. Leuk & Lymphoma， 2006， 47： 1872-1880. Oriol A. Cancer， 2008， 113：117-125）±利妥昔单抗。2．Hyper-CVAD±利妥昔单抗（Thomas DA. J Clin Oncol， 2010， 28： 3880-3889）。3．CODOX-M/IVAC（Magrath I. J Clin Oncol， 1996， 14： 925-934）。（二）Ph--ALL的治疗1．诱导治疗：（1）治疗原则：年龄<40岁的患者：临床试验或多药联合化疗（优先选择儿童特点方案）。年龄≥40岁的患者：①<60岁者，可以入组临床试验，或采用多药联合化疗；②≥60岁者，可以入组临床试验，或采用多药化疗（不强调门冬酰胺酶的应用），或糖皮质激素诱导治疗。临床试验：如常规的、前瞻性系统治疗方案；CD20阳性的ALL患者可以采用化疗联合抗CD20的单克隆抗体治疗方案；其他有科学依据的探索性研究方案等。（2）具体治疗方案组合：一般以4周方案为基础。至少应予长春新碱（VCR）或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物[如柔红霉素（DNR）、去甲氧柔红霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）为基础的方案（VDP）诱导治疗。推荐采用VDP方案联合CTX和左旋门冬酰胺酶（L-Asp）或培门冬酶组成的VDCLP方案，鼓励开展临床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。（3）诱导治疗中注意事项：①蒽环/蒽醌类药物：可以连续应用（连续2~3 d，第1、3周，或仅第1周用药）；也可以每周用药1次。用药参考剂量：DNR 30~45 mg·m-2·d-1×2~3 d，IDA 6~10 mg· m-2·d-1×2~3 d，米托蒽醌6~10 mg·m-2·d-1×2~3 d（如果为2 mg/支，剂量调整为6~8 mg·m-2·d-1）。②单次应用CTX剂量较大时（超过1 g）可予以美司钠解救。③诱导治疗第14天复查骨髓，根据骨髓情况调整第3周的治疗。诱导治疗第28（±7）天判断疗效，未能达CR的患者进入挽救治疗。④尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射，预防CNSL（可选择在血细胞计数达安全水平时进行）。2．CR后的治疗：为减少复发、提高生存率，诱导治疗结束后应尽快开始缓解后的巩固强化治疗（诱导缓解治疗和缓解后治疗不要有过长的间歇期）。应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行allo-HSCT，需行allo-HSCT者积极寻找供者。（1）治疗原则：年龄<40岁的患者：①继续多药联合化疗（尤其是MRD阴性者）；②allo-HSCT（尤其是MRD阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL，T-ALL患者）。年龄≥40岁的患者：①<60岁者，继续多药联合化疗（尤其是MRD阴性者）；或考虑allo-HSCT（尤其是MRD阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL， T-ALL患者）。②≥60岁或不适合强烈治疗者（高龄、体能状态较差、严重脏器并发症等）可考虑继续化疗。（2）具体注意事项：缓解后强烈的巩固治疗可清除残存的白血病细胞、提高疗效，但是巩固治疗方案在不同的研究组、不同的人群并不相同。一般应给予多疗程的治疗，药物组合包括诱导治疗使用的药物（如长春碱类药物、蒽环类药物、糖皮质激素等）、HD-MTX、Ara-C、6-巯嘌呤（6-MP）、门冬酰胺酶等。因此，缓解后治疗可以有1~2个疗程再诱导方案，2~4个疗程HD-MTX、Ara-C、L-Asp的方案。在整个治疗过程中应强调参考儿童ALL方案的设计，强调非骨髓抑制性药物（包括糖皮质激素、长春碱类、L-Asp）的应用。①一般应含有HD-MTX方案。MTX 1~3 g/m2（T-ALL可以用到5 g/m2）。应用HD-MTX时应争取进行血清MTX浓度监测，注意甲酰四氢叶酸钙的解救，至血清MTX浓度<0.1 μmol/L（或低于0.25 μmol/L）时结合临床情况可停止解救。②应含有Ara-C为基础的方案。Ara-C可以为标准剂量、分段应用（如CTX、Ara-C、6-MP为基础的方案），或中大剂量Ara-C为基础的方案。③可以继续应用含L-Asp的方案（大肠杆菌或欧文氏菌来源，或培门冬酶）。④缓解后6个月左右参考诱导治疗方案给予再诱导强化1次。⑤干细胞移植的问题：考虑allo-HSCT的患者应在一定的巩固强化治疗后尽快移植。无合适供者的高危组患者（尤其是MRD持续阴性者）、标危组患者（MRD阴性者）可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行AHSCT。AHSCT后的患者应继续给予一定的维持治疗。无移植条件的患者、持续属于低危组的患者按计划巩固强化治疗。3．维持治疗：ALL患者强调维持治疗，维持治疗的基本方案：6-MP 60~75 mg/m2每日1次，MTX 15~ 20 mg/m2每周1次。注意：①6-MP晚上用药效果较好。可以用硫鸟嘌呤（6-TG）替代6-MP。维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能，调整用药剂量。②ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续进行，也可与强化巩固方案交替序贯进行。③自获得CR后总的治疗周期至少2年。维持治疗期间应尽量保证每3~6个月复查1次。推荐方案：1．中国成人急性淋巴细胞白血病协作组（CALLG）——CALLG-2008治疗方案。2．CALGB8811方案（Larson RA. Blood， 1995， 85： 2025-2037）。3．BFM强化方案（Stock W. Blood， 2008， 112：1646-1654）。4．Hyper-CVAD方案（MDACC）（Kantarjian H. Cancer， 2004， 101： 2788-801）。5．MRC UKALLXII/ECOG E2993（Rowe JM. Blood， 2005， 106： 3760-3767）。6．DFCI Pediatric ALL Consortium regimen（DeAngelo DJ. Leukemia， 2015， 29： 526-534）。7．ALL IC-BFM 2002（Star J. J Clin Oncol， 2013， 32：174-184）。（三）Ph+-ALL的治疗1．非老年（<60岁）Ph+-ALL的治疗：（1）诱导缓解治疗：①临床试验；②多药化疗+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。诱导治疗和一般Ph--ALL一样，建议给予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案（VDP）诱导治疗；鼓励进行临床研究。一旦融合基因（PCR方法）或染色体核型/FISH证实为Ph/BCR-ABL阳性ALL则进入Ph+-ALL治疗序列，可以不再应用L-Asp。自确诊之日起即可以加用（或酌情于第8或15天开始）TKI，推荐用药剂量：伊马替尼400~600 mg/d、达沙替尼100~140 mg/d；优先推荐TKI持续应用。若粒细胞缺乏[尤其是中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.2×109/L]持续时间较长（超过1周）、出现感染发热等并发症时，可以临时停用TKI，以减少患者的风险。诱导治疗第14天复查骨髓，根据骨髓情况调整第3周的治疗。诱导治疗第28（±7）天判断疗效，同时复查骨髓和细胞遗传学（诊断时有异常者）、BCRABL融合基因，判断疗效。有allo-HSCT条件者，行HLA配型，寻找供者。尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射，预防CNSL（可选择在血细胞计数达安全水平时进行）。（2）CR后的治疗：Ph+-ALL的缓解后治疗原则上参考Ph--ALL，但可以不再使用L-Asp。TKI优先推荐持续应用，至维持治疗结束（无条件应用TKI的患者按一般ALL的治疗方案进行）。①有合适供者的患者可以选择allo-HSCT，移植后可以用TKI维持。②无合适供者的患者，按计划继续多药化疗联合TKI。③无合适供者、BCR-ABL融合基因转阴性者（尤其是3~6个月内转阴性者），可以考虑AHSCT，移植后予TKI维持。④应定期监测BCR-ABL融合基因水平，CNSL的预防治疗参考一般ALL患者。（3）维持治疗：①可以应用TKI治疗者，用TKI为基础的维持治疗（可以联合VCR、糖皮质激素或6-MP、MTX；或联合干扰素），至CR后至少2年。②不能坚持TKI治疗者，采用干扰素维持治疗，300万U/次，隔日1次[可以联合VCR、糖皮质激素，和（或）6-MP、MTX]，缓解后至少治疗2年。或参考Ph--ALL进行维持治疗。维持治疗期间应尽量保证每3~6个月复查1次骨髓象、融合基因（BCR-ABL）定量和（或）流式细胞术MRD。2．老年Ph+-ALL（≥60岁）的治疗：老年Ph+-ALL的治疗原则上参考老年Ph--ALL，同时联合TKI。TKI优先推荐持续应用，至维持治疗结束。（1）诱导缓解治疗：①临床试验；②TKI＋糖皮质激素；③TKI+多药化疗。（2）CR后的治疗：继续TKI＋糖皮质激素，或TKI＋化疗巩固。之后参考非老年患者的维持治疗方案进行维持治疗。推荐方案：1．GMALL 06//99和07/03方案（Wassmann B. Blood， 2006， 108：1469-1477）。2．Hyper-CVAD方案联合伊马替尼或达沙替尼（Thomas DA. Blood， 2004，103： 4396-4407； Ravandi F. Blood， 2010， 116：2070-2077）（MDACC）。3．Northern Italy Leukemia Group Protocol 09/00（Bassan R. J Clin Oncol，2010，28 ：3644-3652）。4．JALSG ALL202（Yanada M. Br J Haematol， 2008，143： 503-510）。5．GIMEMA LAL0201-B（Vignetti M. Blood， 2007， 109：367）。三、MRD的监测（一）MRD监测的时机ALL整个治疗期间应强调规范的MRD监测，并根据MRD监测结果进行危险度和治疗调整。1．早期监测：诱导治疗期间（第14天）和（或）结束时（第28天左右）。2．缓解后定期监测：应保证治疗第16、22周左右的MRD监测。早期的MRD检测主要用于预后的判断。缓解后MRD水平高的患者具有较高的复发危险，应进行较强的缓解后治疗，以改善长期疗效。（二）MRD的监测方法1．经典的MRD检测技术：①IG-TCR的定量PCR检测（DNA水平）；②4~6色的流式细胞术MRD检测；③融合基因转录本的实时定量PCR（如BCRABL）。2．新的高通量MRD检测技术：①基于EuroFlow的≥8色的二代流式细胞术MRD检测；②IG-TCR的高通量测序。（三）Ph+-ALL疾病反复时应注意进行ABL激酶突变的分析。四、CNSL的诊断、预防和治疗CNSL是急性白血病（尤其是ALL）复发的主要根源之一，严重影响白血病的疗效。诊断时有CNS症状者应先进行CT或MRI，排除出血或占位病变后再考虑腰椎穿刺，无CNS症状者按计划进行CNSL的预防。（一）CNS状态分类CNS-1：白细胞分类无原始淋巴细胞（不考虑脑脊液白细胞计数）。CNS-2：脑脊液白细胞计数<5个/μl，可见原始淋巴细胞。CNS-3：脑脊液白细胞计数≥5个/μl，可见原始淋巴细胞。（二）CNSL诊断标准目前CNSL尚无统一诊断标准。1985年在罗马讨论关于ALL预后差的危险因素时提出下列CNSL诊断标准：脑脊液白细胞计数≥0.005×109/L（5个/μl），离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断CNSL。流式细胞术检测脑脊液在CNSL中的诊断意义尚无一致意见，但出现阳性应按CNSL对待。（三）CNSL的预防任何类型的成人ALL均应强调CNSL的早期预防。预防措施可以包括：①鞘内化疗；②放疗；③大剂量全身化疗；④多种措施联合。1．鞘内化疗：诱导治疗过程中没有CNS症状者可以在血细胞计数达安全水平（PLT≥50×109/L）后行腰椎穿刺、鞘内注射。鞘内注射主要用药包括地塞米松、MTX、Ara-C。常用剂量为MTX 10~15 mg/次或MTX+Ara-C（30~50 mg/次）＋地塞米松三联（或两联）用药。巩固强化治疗中也应进行积极的CNSL预防，主要是腰椎穿刺、鞘内注射（一般应6次以上，高危组患者可12次以上），鞘内注射频率一般每周不超过2次。2．预防性头颅放疗：18岁以上的高危组患者或35岁以上的患者可进行预防性头颅放疗，放疗一般在缓解后的巩固化疗期或维持治疗时进行。预防性照射部位为单纯头颅，总剂量1800~2000 cGy，分次完成。（四）CNSL的治疗确诊CNSL的患者，尤其是症状和体征较明显者，建议先行腰椎穿刺、鞘内注射：MTX（10~15 mg/次）+Ara-C（30~50 mg/次）＋地塞米松三联（或两联），每周2次，直至脑脊液正常；以后每周1次，共4~6周。也可以在鞘内注射化疗药物至脑脊液白细胞计数正常、症状体征好转后再行放疗（头颅＋脊髓）。建议头颅放疗剂量2000~2400 cGy、脊髓放疗剂量1800~2000 cGy，分次完成。进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。五、难治复发ALL的治疗（一）Ph--ALL难治复发Ph--ALL的治疗目前无统一意见，可以选择的方案如下：1．临床试验。2．强化的Hyper-CVAD方案。3．含Ara-C的方案。4．CD20阳性患者可以联合抗CD20的单克隆抗体治疗。5．烷化剂联合方案。6．T-ALL可以采用奈拉宾（Nelarabine）治疗。（二）Ph+-ALL1．临床试验。2．规律应用TKI为基础的治疗复发或不缓解的患者，以ABL激酶突变结果、前期用药为依据更换TKI（如达沙替尼、尼洛替尼等）。3．TKI联合的化疗方案调整（选择以前未应用的化疗方案）。4．TKI耐药的患者可以采用治疗复发难治Ph--ALL的方案。无论是Ph--ALL，还是Ph+-ALL，在挽救治疗的同时即应考虑allo-HSCT的问题并开始寻找供者，取得CR后尽快行allo-HSCT。六、ALL治疗反应的定义（一）骨髓和外周血疗效标准1．CR：①外周血无原始细胞，无髓外白血病；②骨髓三系造血恢复，原始细胞<5%；③外周血ANC>1.0×109/L；④外周血PLT>100×109/L；⑤4周内无复发。2．CR伴血细胞不完全恢复（CRi）：PLT<100× 109/L和（或）ANC<1.0×109/L。其他应满足CR的标准。总反应率（ORR）=CR+CRi。3．难治性疾病：诱导治疗结束未能取得CR。4．疾病进展（PD）：外周血或骨髓原始细胞绝对数增加25%，或出现髓外疾病。5．疾病复发：已取得CR的患者外周血或骨髓又出现原始细胞（比例>5%），或出现髓外疾病。（二）CNS疾病的治疗反应1．CNS缓解：CNS-2或CNS-3患者取得CNS-1状态。2．CNS复发：出现CNS-3状态或CNSL的临床症状（如面神经麻痹、脑/眼受累，或下丘脑综合征表现）。（三）纵隔疾病的治疗反应纵隔疾病的疗效判断依赖胸部CT和PETCT。CR： CT检查纵隔肿大完全消失或PET阴性。部分缓解：肿大的纵隔最大垂直直径的乘积（SPD）缩小50%以上。PD：SPD增加25%以上。未缓解：不满足部分缓解或PD。复发：取得CR的患者又出现纵隔肿大。

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