9 简述TLR4信号通路在炎症中的功能

9 简述TLR4信号通路在炎症中的功能。

TLR4 recognizes lipopolysaccharide (LPS) together with myeloid differentiation factor 2 (MD2) on the cell surface. LPS is a component derived from the outer membrane of Gram-negative bacteria and is known to be a cause of septic shock.

The crystal structure of a complex comprising TLR4, MD2, and LPS revealed that two complexes of TLR4-MD2-LPS interact symmetrically to form a TLR4 homodimer (Park et al., 2009).

TLR4 is also involved in the recognition of viruses by binding to viral envelope proteins. In addition, TLR4 modulates the patho-genesis of H5N1 avian influenza virus infection by recognizing a DAMP rather than the virus itself (Imai et al., 2008). Acutelung injury caused by avian influenza virus infection produces endogenous oxidized phospholipids, which stimulate TLR4.

Mice lacking TLR4 were found to be resistant to avian flu-induced lethality.

1　TL R4的结构分布及信号通路

TLR4是人类发现的第一个 TLR 相关蛋白 ,几乎分布于所有的细胞系 ,主要表达在参与宿主防御功能的细胞上 ,如单核巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞、淋巴细胞、内皮细胞和上皮细胞 ,以骨髓单核细胞的表达尤其多 [ 5 ],近年来发现 ,肾小管上皮细胞、心脏、呼吸道上皮细胞和肠上皮细胞也均表达 TLR4[ 6 ] 。TLR4的结构分为 3个区域:胞外域、跨膜域、胞

内域。胞外域为一段重复的亮氨酸序列 (LRR ) ,可与 CD 14 结合 ,介导病原相关分子模式的识别。胞内域是一段高度保守的序列 ,该序列与白细胞介素 1( interleukin21, IL 21)受体胞内区具有同源性 ,所以又称为 TIR 区域 ( Toll/ IL 21 recep tor) ,当 TLR4 与相应配体结合后 ,信号转导到 TIR 区域 ,然后进一步激活核因子κB ( nuclear factor2κB , NF2κB )和丝裂原活化蛋白激酶信号通路 ,从而促进各种炎性细胞因子基因表达的激活 [ 7 ] 。LPS激活 TLR4 /NF2κB 信号通路主要有两条途径:一条是髓样分化因子 88 (myeloid differentiationfactor 88,MyD88)依赖的信号通路;另一条 MyD88 非依赖的信号通路。在细胞外 , LPS 与 TLR4 结合 ,TLR4 聚合使得信号转导到胞内。TLR4 的胞内 TIR区域与 MyD88 的羧基端结合 ,同时 MyD88 的氨基端再与 IL 21 受体相关激酶 ( IL 21 recep tor2associatedkinase, IRAK)氨基端结合 ,激活 IRAK。激活的 IRAK再激活肿瘤坏死因子受体相关因子 6 ( TNF2recep torassociation factor 6, TRAF26) , TRAF26 激活 NF2κB 抑制物的激酶 ( inhibitor of NF2κB kinases, IKKs) 复合物。NF2κB 抑制物 ( inhibitor of NF2κB )在 IKKs复合物的作用下磷酸化并降解 , IKKs的降解使 NF2κB 激活 ,转入细胞核中诱导特定基因的表达 ,激活细胞因

子 IL21、IL 26、IL 28、IL 212 等。另外 ,存在 MyD88 非依赖的信号通路 , LPS 可以刺激 MyD88 缺陷的巨噬细胞表达干扰素诱导蛋白 10,表达干扰素诱导基因需要依赖 TLR4,但不依赖 MyD88,而是通过干扰素调节因子 3和 NF2κB 发生的。TLR4的信号分子除了能激活 NF2κB 通路 ,也能激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路 ,在 TRAF6激活IKKs的过程中 ,转化生长因子激活激酶 ( TGF2activatedkinase 1, TAK1 ) 被活化 , 激活 MKK6 (MAP kinase

kinase 6) ,MKK6进一步激活丝裂原活化蛋白激酶家族 ,最终诱导转录激活因子蛋白 1 ( activator p rotein21,AP21)活化 ,调节细胞增殖、转化和死亡。

2　TL R4和配体识别

TLR4通过识别病原相关分子模式的特有抗原成分而进行信号识别和传导 ,革兰阴性细菌的细胞壁成分内毒素 /LPS是 TLR4的最重要的配体 [ 8 ] 。大肠杆菌及一些非肠杆菌属的细菌 ,例如鲍曼不动杆菌、脑膜炎奈瑟菌以及脆弱类杆菌等等 ,都可以通过细胞壁上的 LPS对单核细胞上 TLR4 信号通路产生作用 [ 9 ] 。在大量的 LPS刺激作用下 ,会出现细胞因

子激活程度的下降 , 类似于内毒素“耐受 ” [ 10 ] 的情况 ,但这种情况并不是由于相关细胞上 TLR4受体和配体的结合减少或是 TLR4 减少所引起 ,而可能与TLR4 下游的细胞因子激活障碍有关。Haeberle等 [ 11 ] 发现 ,呼吸道合胞病毒感染对炎症性转录因子NF2κB 的早期活化依赖于 TLR4,从而推测出呼吸道合胞病毒为 TLR4 的配体之一。在肺结核的发生机

制中 ,机体在感染了结核分枝杆菌后 , TLR4 主要通过识别分枝杆菌属细胞壁成分 (阿拉伯甘露糖 ,A raLAM ) ,从而进行相关炎性通路的激活和信号转导 [ 12 ] 。Shi等 [ 4 ] 发现 ,游离脂肪酸可以激活脂肪细胞和巨噬细胞的 TLR4 受体 , TLR4 缺乏的细胞则游离脂肪酸的炎性作用被阻断。外科手术的患者在术后几天 TLR4除了可以和 LPS结合外 ,还可以与内源

性的纤维连接蛋白 ,热休克蛋白 60等内源性配体结合 [ 13 ],但如果术后几天内 LPS介导的细胞因子释放减少 ,说明细胞对炎症的先天性免疫能力下降 ,预后不佳 [ 14 ] 。这种对感染源反应能力下降的情况还出现在严重创伤的患者身上 ,他们血液中的肿瘤坏死因子α明显下降 , TLR2 的表达也明显下降 ,但是 TLR4没有变化 ,这也提示创伤后细胞因子的减少不能单纯用 TLR4表达的减少来解释 ,而是与最终的级联反应或其他受体有关 [ 15 ] 。

3　TL R4与相关疾病

与 TLR4信号通路最密切相关的疾病是脓毒症 ,由细菌感染引起的脓毒血症进一步发展则可能成为全身炎性反应综合征、多器官功能障碍甚至多器官功能衰竭。此外 , TLR4信号通路还与动脉粥样硬化和缺血性再灌注损伤均有一定关系。Oyama等 [ 16 ] 发现 , TLR4基因缺乏的大鼠的心肌梗死范围及炎性反应都与对照组相比要小 ,说明 TLR4参与心肌梗死缺血 /再灌注损伤的非细菌性炎性反应。由 LPS诱导的系统炎性反应会引起内皮细胞增生和 TLR4 表达增加 ,虽然对 TLR4的表达和 LPS刺激的调节机制目前仍不清楚 ,但 LPS和 TLR4相互作用导致了血管平滑肌细胞的增生 ,并且与动脉硬化的发生、发展有一定关系 [ 17 ] 。Pasin等 [ 18 ] 的研究表明 ,在不稳定型心绞痛的患者中 ,氧化低密度脂蛋白可以对通过血液单核细胞的 CD 14 和 TLR4的表达的上调而引起细胞因子的过度表达 ,从而推测氧化低密度脂蛋白可能是通过 TLR4信号通路产生炎性反应。

4　人类 TL R4的基因多态性

人类中 TLR4 基因存在着某些固定位点的突变或缺失 ,对人类患某些疾病的易感性及严重程度可能会产生影响。在 Kumpf等 [ 14 ] 研究的人群中 , TLR4基因的多态性 ( SNP) (A sp299Gly/ Thr399 lle)的发生率是 14. 5% ( 9 /62) ,结果发现 TLR4 基因 SNP对心脑血管疾病的病死率没有影响。Ameziane 等 [ 19 ] 发现 , A sp299Gly的携带者发生急性冠状动脉综合征的风险降低 ,同时血液中纤维蛋白原及血管内皮细胞黏附分子 1 的浓度也较正常基因型的人群低。Agnese等 [ 20 ] 发现 , TLR4的基因突变的携带者发生革兰阴性菌的感染率升高 ,但病死率和败血症的发生率却没有改变 [ 21 ] 。在重症监护室的患者 , TLR4基因突变对军团菌感染的发生甚至有一定的保护作用 [ 22 ] 。W erner等 [ 23 ] 发现 , TLR4 基因突变携带者吸入 LPS后的哮喘发生率比野生型低 ,野生型 TLR4的携带者随着住所内内毒素水平的增加 ,哮喘的发生率也明显升高 ,所以认为 TLR4 多态性 可以改变机体对内毒素的反应性。TLR4在位点 + 896和 + 1196的基因变异与人体吸入 LPS后的系统炎性反应也有密切联系 [ 24 ],在吸入 LPS后 , TLR 24 / + 896或 TLR 24 /+ 1196人群的白细胞计数明显减少 , C反应蛋白浓度低 ,对 LPS 也呈低反应性 , 此研究结果与 W erner等 [ 23 ] 的结论相同。

5　小 　结

TLR4信号转导通路是目前发现的重要的炎性通路之一 ,与许多疾病的发生及发展过程相关 ,下游炎症信号的级联式反应往往会使疾病朝不良的方向转归 ,因此临床上研制各种阻断或抑制 TLR4信号通路上各个节点药物也是目前医学领域研究的热点 ,但目前仍然没有一种特别有效的治疗方法或药物以通过作用 TLR4通路而对相关疾病有确切的治疗作用 ,并且现在对 TLR4信号通路机制的认识仍有许多不明之处 ,因此还需要进一步的研究和探索 ,希望

在不久的将来能对 TLR4通路有更深一步的认识 ,进一步指导临床疾病的治疗

TLR4 与全身炎症反应综合征

G-菌释放入血的LPS 与单核P巨噬细胞表面的CD 14 结合, 经CD 14 对LPS 的富集作用而活化TLR4。活化的TLR4 利用其胞浆作用域与衔接蛋白MyD88的羧基末端相互作用, MyD88 用它的死亡域( deathdomain) 募集下游同样含死亡域的丝P苏氨酸蛋白激酸酶( serinePthreonine-kinase) , 通过丝P苏氨酸蛋白激酶的三级酶联MAPKKK ( mitogen-activated protein k-inase kinase kinase, 或称MAP3K) 、MAPKK 及MAPK 启动细胞内信号传递, 介导蛋白酪氨酸激酶和P38MAPK 的激活而活化转录因子( NF-JB、AP-1、ATF2 等) 促进效应细胞表达合成TNF-A、IL-1、IL-6及IL-8 等炎症因子 [ 11], 引起一系列病理生理变化。在这些炎症因子中, TNF-A 在全身炎症反应综合征的发生中起着重要的作用, TNF-A可诱发IL-1、IL-6、IL-8 的生成, 还可激活巨噬细胞、白细胞促进血小板激活因子、NO、前列腺素和白三烯等的产生, 它们相互作用引起炎症介质的过度释放, 产生炎症因子的瀑布反应 [ 12], 对机体造成严重影响。

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