这是一部以缉毒题材为主题的影片，
故事发生在金三角，一个位于泰国，缅甸，老挝的三不管地带，一直都是罪犯和毒贩的天堂。2011年10月5日，中国13民船员在缅甸兰喜岛水域遇袭身亡，遭受了毒贩武装分子的残忍杀害。据泰方报道，泰国军方赶到案发现场时发现船上装有90万粒毒品，面对矛头指向中国运毒，颠倒是非的舆论，为了还遇难同胞一个清白，中国派出缉毒精英潜入金三角查明真相。
一天，泰国民众发现了水中漂浮的遇难船员的尸体，经中国缉毒小组查证，这13名船员是遭受了45度角的行刑式枪杀。由彭于晏饰演的一名卧底方新武在金三角抓获了一名毒贩，从这个毒贩的口中知道了此案与金三角大毒枭糯卡有关。中国要求召开四国会议并请求进入金三角抓捕凶手。四国联合捣毁了多个金三角制毒窝点并缴获了大量毒品。
中国派出高刚领导缉毒小队进入金三角与方新武联合抓捕毒枭糯卡。但是糯卡行事缜密，来无影去无踪，很难找到，于是小队打算从另一伙毒贩手中营救出糯卡的手下，从中获得线索。小队制定了行动计划后出发，但是在即将成功时功亏一篑。于是小队只能另辟蹊径 ，假扮老大和毒枭谈生意，借此接近糯卡毒枭集团核心人物。不想在谈生意的时候方新武遇见了害死他女友的毒贩长发哥占蓬。组织上希望方新武回避本案。方新武坚持完成这个任务，会亲自把凶手捉拿归案。
在假冒谈生意当天，一切似乎都顺利进行，在即将达成交易的时候，缉毒小队被对方识破。两方人马立刻展开了厮杀。这时维和部队赶到，为了不暴露身份，缉毒小队只能选择撤离。后来，小队掌握了糯卡的具体位置，于是全副武装进入丛林进行搜捕。小队顺利的摸进了糯卡的老巢，双方再次展开了激烈的争斗 。可是万万没想到的是，有一伙由宋哥带领的毒贩也盯上了糯卡，打算黑吃黑。在缉毒小队与糯卡团伙激战的时候，来了一个螳螂捕蝉黄雀在后。队长高刚从宋哥手中救下了糯卡，准备撤离时遭到了对方的追杀。方新武一人前去接应，在一条河上进行了一场快艇枪战，情急之下，为了掩护队长撤离，方新武驾驶快艇撞向宋哥，与宋哥同归于尽。
最后，湄公河大案各主要罪犯在昆明市中级人民法院进行一审公开审判，糯康、桑康、乍萨、依莱、扎西卡、扎波，以故意杀人罪、运输毒品罪、绑架罪、劫持船只等罪名被判处死刑。
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